DISCUSSIE
Er zijn verschillende therapeutische opties beschikbaar voor de behandeling van uitgebreide of refractaireAA. Deze omvatten intralesionale, topische of systemische corticosteroïden; minoxidil; dithranol; topische sensibilisatoren (DNCB, DPCP); en PUVA. Geen van deze modaliteiten heeft echter bewezen curatief of preventief te werken.6
Methotrexaat (4-amino-N-methylpteroylglutaminezuur, MTX) is een foliumzuur-antagonist en een derivaat van aminopterine.12Goedgekeurd als antineoplastisch middel in 1953 en voor de behandeling van psoriasis in 1971,13 MTX werkt als een immunosuppressivum en wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende huidaandoeningen, zoals aspsoriasis, bulleuze dermatosen, collageenopslagstoornissen, vasculitiden, neutrofiele dermatosen en atopische dermatitis.13Recentelijk is het gebruikt bij de behandeling van AA, met bevredigende resultaten.8,9,10,11
In de circulatie is 50% van MTX eiwitgebonden. Het heeft een bijzondere affiniteit voor hepatocyten, myeloïde precursors, rode bloedcellen en fibroblasten. Het wordt omgezet in zijn overwegend actieve polyglutamaatmetaboliet, die maandenlang blijft bestaan en wekelijkse dosering mogelijk maakt.12,13 De uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nieren en in mindere mate via de galwegen.13
Hoewel het werkingsmechanisme van MTX niet volledig wordt begrepen, is bekend dat het het enzym dihydrofolaatreductase remt, wat leidt tot een daling van de intracellulaire gereduceerde foliumzuurconcentraties. Deze daling remt de purine- en pyrimidinemetabolisme en bijgevolg de nucleïnezuursynthese, hetgeen bij toediening in hoge doses antineoplastische effecten tot gevolg heeft.11 MTXpolyglutamaten remmen ook AICAR (5-aminoimidazool-4-carboxamide ribonucleotideformyltransferase), een enzym dat betrokken is bij de purinesynthese, hetgeen uiteindelijk leidt tot een toename van adenosine, een bemiddelaar van veel van de ontstekingsremmende effecten van MTX.Adenosine komt vrij in de extracellulaire ruimte en remt, naast meerdere ontstekingsremmende effecten, de accumulatie van witte bloedcellen, leidt tot een vermindering van de TNF-α en IFN-γsynthese, en remt een verscheidenheid aan monocyten-, macrofaag- en T-cellactiviteiten.12,13 Deze werking zou het effect van MTX bij AA kunnen verklaren.
In deze studie werd MTX gebruikt bij ernstige vormen van AA (multifocaal, universalis, totalis, en diffuus) met goed effect (>50% hergroei in 67,7% van de gevallen), met weinig bijwerkingen.Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die gerapporteerd in eerdere studies: Joly (2010) en Droitcourt(2012) rapporteerden bevredigende hergroei bij respectievelijk 64% en 70% van de patiënten.10,11 Een studie uitgevoerd bij kinderen vond ook geen ernstige bijwerkingen, met >50% hergroei bij vijf van de 13 beoordeelde patiënten.11
De factoren die geassocieerd waren met een hogere incidentie van respons (hoewel niet significant) waren mannelijk geslacht, leeftijd >40 jaar, systemische corticosteroïdtherapie, en een cumulatieveMTX -dosis van 1001-1500 mg. Andere factoren, zoals multifocale AA en ziekteduur<5 jaar, waren significant geassocieerd met respons, en kunnen dus worden gedefinieerd als indicatoren voor een betere prognose. Een direct verband tussen de ernst van AA en de lange-termijn prognose is eerder aangetoond.4
Het gebruik van systemische corticosteroïden in combinatie met MTX in de eerste maanden van de behandeling kan de therapeutische respons maskeren. Desondanks was het geassocieerd met een verbeterde respons, zoals in eerdere studies, hoewel het verschil niet significant was in de huidige steekproef.8,9,10,11
De belangrijkste bijwerkingen op korte termijn zijn hematologisch, met name pancytopenie. Andere bijwerkingen zijn mucositis, orale en/of gastro-intestinale ulcera, huiduitslag, lichtgevoeligheid, acne, alopecia, anorexia, diarree, misselijkheid en interstitiële pneumonitis, vooral bij patiënten met hypoalbuminemie. Bijwerkingen op lange termijn zijn meestal hepatisch en kunnen variëren van verhoogde transaminasen tot steatose en cirrose.12,13 Andere langetermijneffecten zijn longfibrose, maligniteit (verhoogd risico op lymfoom bij patiënten met psoriasis of reumatoïde artritis) en een verhoogd risico op occlusieve vaatziekten (als gevolg van een verhoogd homocysteïnegehalte).12
Gebaseerd op het foliumzuur-afbrekende werkingsmechanisme (zowel therapeutisch als toxisch) van MTX, zijn er studies uitgevoerd om het effect te beoordelen van suppletie met foliumzuur of folinezuur gegeven na MTX doses; alle hebben een vermindering aangetoond van bijwerkingen zonder verlies van werkzaamheid.13,15 In de huidige studie werd foliumzuur toegediend in een dosis van 5 mg eenmaal tot driemaal per week.
Myelosuppressie is een van de meest gevreesde bijwerkingen van MTX, zowel vanwege de ernst ervan als vanwege de onvoorspelbaarheid. Milde tot matige leukopenie (de meest voorkomende manifestatie), trombocytopenie en megaloblastaire anemie komen voor bij 3-24% van de patiënten.12 In onze steekproef ontwikkelden drie patiënten (9,7%) milde tot matige leukopenie, die verbeterde na verhoging van de foliumzuursuppletie.
Het risico van hepatotoxiciteit is verhoogd in aanwezigheid van overmatige alcoholinname, gelijktijdige retinoïdtherapie, diabetes mellitus of obesitas.13,16 In de huidige studie ontwikkelden twee patiënten verhoogde transaminasen: één met een voorgeschiedenis van alcoholisme (een bekende risicofactor) en één met gelijktijdige therapie met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, die de plasmaspiegels van MTX kunnen verhogen.17,18
Wat de veilige cumulatieve dosis MTX betreft, hebben de meeste studies geen tekenen van fibrose gevonden bij cumulatieve doses van 1 tot 1,5 g. Daarom behoeven patiënten met normale baselinelabs en zonder risicofactoren geen leverbiopsie te ondergaan totdat deze dosis is bereikt.19,20,21,22 Het risico blijft blijkbaar laag (<2,6%) tot cumulatieve doses van 4 g.23 Bovendien zijn lage doses (<20 g/week) geassocieerd met minder risico.23 In de literatuur varieert de incidentie van leverfibrose van 5,7% tot 71,8%. Deze extreme variabiliteit maakt het onmogelijk het risico op fibrose te kwantificeren.24
Bepaling van leverfibrose kan worden uitgevoerd door middel van invasieve (biopsie) en niet-invasieve (echografie, Fibroscan, en serum markers).25,26 In de huidige studie ondergingen drie patiënten met een cumulatieve dosis >2 g een leverbiopsie, die geen veranderingen liet zien.
In onze steekproef was de gemiddelde therapeutische dosis MTX ongeveer 20 mg en de dosis die nodig was voor het begin van de hergroei was 180 mg, d.w.z, het begin van de respons duurde ongeveer 9 weken (2,1 maanden). Joly (2010) en Droitcourt (2012) rapporteerden vergelijkbare tijden voor het begin van de respons: respectievelijk 2,5 en 3 maanden.9,10 De meeste patiënten met >50% hergroei kregen cumulatieve doses in het bereik van 1000-1500 mg (87%), wat suggereert dat deze doses moeten worden bereikt voordat de therapeutische respons kan worden beoordeeld.
Een eerdere studie vond een terugvalpercentage van 80% bij met MTX behandelde patiënten die hergroei vertoonden.9 In onze steekproef trad recidief op bij 33,3% (n=7) van de patiënten met >50% hergroei (n=21), en bij 20% van de patiënten met >75% hergroei. Eén patiënt ontwikkelde een terugval tijdens de behandeling, drie op het moment van het staken van de behandeling (na dosisreductie tot <7,5 mg/week), en drie gemiddeld 6,3 maanden na het staken van MTX, hetgeen suggereert dat een MTX-dosis van 7,5 mg/week een goed niveau is om de timing van het staken van de behandeling of de minimaal-effectieve dosis voor het handhaven van de remissie te bepalen.