Statines zijn remmers van hydroxymethylglutaryl coenzyme A-reductase, het enzym dat de laatste stap katalyseert in de biosynthese van cholesterol. Als klasse behoren statines tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen ter wereld. Lovastatine was de eerste statine die werd geïntroduceerd (in 1987); sindsdien zijn simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, cerivastatine, rosuvastatine en pitavastatine (Livalo, Kowa) klinisch gebruikt.1 Cerivastatine werd in 2001 van de markt gehaald vanwege een hoog risico op de ontwikkeling van rhabdomyolysis. Statines zijn momenteel goedgekeurd en worden gebruikt voor verlaging van het verhoogde cholesterolgehalte en vermindering van het cardiovasculaire risico. Bovendien zijn er steeds meer gegevens over gunstige effecten van statines bij dementie, hepatocellulair carcinoom en neoplasie van de dikke darm.2,3 Verschillende bevolkingsonderzoeken hebben aangetoond dat het gebruik van statines geassocieerd is met een verminderd risico op slokdarm- en maagkanker.4,5 Statinegebruik is ook in verband gebracht met een verbeterde respons op interferonbehandeling voor chronische hepatitis C en een verlaging van de portale druk bij patiënten met portale hypertensie en het metabool syndroom.6-8
Klinische studies hebben aangetoond dat statinegebruik in verband is gebracht met verhogingen van de serumalanine aminotransferase (ALT)-spiegels bij ongeveer 3% van de personen die de geneesmiddelen gebruiken. Dergelijke verhogingen zijn in de grote meerderheid van de gevallen niet klinisch significant; ALT-spiegels van meer dan 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) worden slechts bij een kleine minderheid van de patiënten gezien. Bij voortgezet gebruik verdwijnen de lichte verhogingen van de serumaminotransferasen meestal. Dit fenomeen, dat bij een aantal geneesmiddelen is waargenomen, is niet goed begrepen, maar wordt adaptatie genoemd.
Clinisch belangrijke drug-geïnduceerde leverschade (DILI) is zeer zeldzaam bij gebruik van statines. Patronen van leverafwijkingen die met statines worden gezien zijn onder meer: (1) asymptomatische verhogingen van ALT: meestal voorbijgaand en mild (ALT <3 x ULN), zoals reeds beschreven; (2) hepatitis: met ALT >3 x ULN en klinische symptomen van leverziekte; (3) cholestatische of gemengde hepatitis: met ontwikkeling van geelzucht; en (4) auto-antilichaam-geassocieerde DILI met de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen (ANA) en antitandspierantilichamen of antimitochondriale antilichamen met of zonder plasmacellen op de leverbiopsie. Acuut leverfalen (ALF) ontwikkelt zich bij een zeer kleine minderheid van personen die statines gebruiken; de incidentie verschilt niet van die in de algemene bevolking.9 Het totale risico van DILI bij gebruik van statines wordt geschat op ongeveer 1 op 100.000, terwijl het geschatte risico van ALF ongeveer 1 op 1.000.000 is. Statines worden vaak gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus, wat zelf een risicofactor voor ALF is. Recente analyse van de database van het US drug-induced liver injury network (DILIN)10 (ongepubliceerde waarnemingen) identificeerde 22 gevallen van zeker, zeer waarschijnlijk of waarschijnlijk statine-geïnduceerde DILI. Twaalf (55%) van de 22 gevallen waren overwegend hepatocellulair van aard, terwijl 10 (45%) van de 22 gevallen cholestatisch of gemengd waren.
Statines zijn gebruikt bij patiënten met onderliggende leverziekte. Post hoc analyse van GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) toonde een vermindering aan van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte en coronaire hartziekte die werden behandeld met atorvastatine.11 Het cardiovasculaire voordeel was groter bij degenen met verhoogde aminotransferasespiegels op de basislijn.
Een eerdere placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie stelde de veiligheid en werkzaamheid van statines vast bij patiënten met goed gecompromitteerde chronische leverziekte. In het algemeen hadden minder patiënten in de statinegroep (pravastatine) verhogingen van hun serum ALT-spiegel in vergelijking met de placebogroep (7,5% vs 12,5%; P=,13).12 In dezelfde studie hadden de proefpersonen op de statine minder kans op progressie in leverfibrose. In het cohort met niet-alcoholische vette leverziekte was statinegebruik geassocieerd met een significante vermindering van de hoeveelheid leversteatose.13
Kerzner en collega’s beschrijven een interessant geval van statine-geïnduceerde leverschade met een cholestatisch patroon, dat werd gereproduceerd bij rechallenge met hetzelfde geneesmiddel.14 Statines zijn zelden betrokken geweest bij de pathogenese van auto-immuun hepatitisachtig syndroom.15 Gevallen met chronische DILI (abnormale levertesten gedurende meer dan 6 maanden) hadden tamelijk hoge titers van auto-immuun markers (ANA en antitandspier antilichaam). De differentiaaldiagnose omvat acute virale hepatitis (A, B, C, D, en E), cytomegalovirus, en herpes simplex virus (HSV). Hoewel acute HSV zeer onwaarschijnlijk lijkt bij de patiënt beschreven door Kerzner en collega’s,14 werd hepatitis E niet uitgesloten. In een recente publicatie van de DILIN werden verschillende gevallen van hepatitis E geïdentificeerd waarvan aanvankelijk werd gedacht dat ze te wijten waren aan DILI.16 Bij de beoordeling van onverklaarbare verhogingen van leverenzymen bij statinegebruik is het ook belangrijk myalgie en myositis uit te sluiten, die kunnen leiden tot verhogingen van de serum aminotransferase-spiegels, voornamelijk aspartaat aminotransferase-spiegels, maar met veel grotere verhogingen van de serum creatinefosfokinase (CPK)-spiegels.
Samenvattend zijn statines in het algemeen veilige en effectieve geneesmiddelen met een bewezen voordeel, niet alleen wat betreft cardiovasculaire risicovermindering, maar mogelijk ook wat betreft de gunstige effecten op de preventie van verschillende vormen van kanker en het metabool syndroom. Er is zelfs gesuggereerd dat vrijwel alle volwassenen in de ontwikkelde landen statines zouden moeten nemen. Als klasse hebben zij een laag risico op ongewenste voorvallen, waarbij de voordelen meestal opwegen tegen de risico’s. Aanbevolen wordt om de leverchemie en het CPK-gehalte te controleren voordat met de behandeling wordt begonnen. Een routinematige controle van de levertests tijdens de behandeling wordt echter niet aanbevolen. Dergelijke tests moeten alleen worden uitgevoerd als er symptomen of tekenen zijn die wijzen op mogelijke leverschade. Bij patiënten die geelzucht of andere systemische symptomen of verschijnselen ontwikkelen waarvan vermoed wordt dat ze verband houden met statinegebruik, wordt in het algemeen niet aangeraden om het geneesmiddel opnieuw toe te dienen. Nadat het acute letsel is opgelost, kan het gebruik van een andere statine worden overwogen voor duidelijke indicaties, zoals een verhoogd serumcholesterolgehalte, maar met zorgvuldige en frequente controle van levertests, vooral gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling.