Physiopathologische verklaringen van Uhthoff’s fenomeen
Een eerste poging tot een kwantitatieve evaluatie van het UP bij 20 MS-patiënten werd uitgevoerd door Humm et al. Zij gebruikten motor evoked potentials om de geleidingssnelheid te evalueren. Verhoging van de temperatuur leidde tot vertraging van de geleidingssnelheid in de motorvezels (Central Motor Conduction Time – CMCT) – p=0,037 en een afname van de loopsnelheid (p=0,0002) .
In 2001 beschreef Peterson een interessant geval waarin de voorzichtige middelen die soms bij de MS-revalidatie worden toegepast, ter discussie werden gesteld: een drieëndertigjarige vrouw met tetraparese was al drie jaar ziek en werd negen dagen na een terugval opgenomen voor een uitgebreide revalidatie. Oefeningen in water met een temperatuur van 34,44°C werden tweemaal per week gedurende 45 minuten uitgevoerd, vanaf de tweede week, en na 6 weken werden significante verbeteringen in onafhankelijkheid, mobiliteit en spierkracht gedocumenteerd zonder enige verslechtering van de neurologische toestand of enige vermoeidheid.
Leigh en Serra stellen in het Editorial dat de studie van het Uhthoff-fenomeen bij patiënten aanzienlijke vindingrijkheid heeft gevergd omdat de meting van een waargenomen gedrag (bijv, intentietremor) vaak indirect is, en omdat elektrofysiologische studies rekening moeten houden met de complexiteit van het skeletmotorische systeem (b.v, door het gebruik van botsings technieken) .
Gebaseerd op de observatie van het gedrag van 8 patiënten met MS, beweerden Davis et al. dat een verhoging van de lichaamstemperatuur met 0.8°C resulteert in een vermindering van de snelheid van adductie van de oogballen , door een reversibele vermindering van de geleidingssnelheid van de zenuwvezels, en men neemt aan dat het verlagen van de lichaamstemperatuur door afkoeling kan leiden tot het terugdraaien van dergelijke ongunstige symptomen. Frohman et al. toonden in een recent rapport aan dat de adductiesnelheid bij MS-gerelateerde INO, zoals gemeten met infrarood oogbewegingsregistratietechnieken, verder daalt door een systematische verhoging van de kerntemperatuur van het lichaam (door gebruik te maken van infuuspakken met buiswater in combinatie met een inslikbare temperatuursonde en transabdominale telemetrie) en wordt teruggebracht tot de basislijn door actieve koeling.
Davis et al. verdeelden het huidige begrip van thermoregulatoire disfunctie bij MS in vijf problemen: 1) warmtegevoeligheid; 2) centrale regulering van de lichaamstemperatuur; 3) thermoregulatoire reacties van de effectoren; 4) door warmte veroorzaakte vermoeidheid; en 5) tegenmaatregelen om de functie bij thermische stress te verbeteren of te behouden. Volgens hun overzichtsartikel ervaart naar schatting 60-80% van de MS-patiënten een tijdelijke verergering van de klinische verschijnselen en neurologische symptomen bij blootstelling aan hitte.
Fromont et al. meldden vier gevallen van patiënten met geïsoleerde UP voorafgaand aan multiple sclerose van enkele jaren. Deze vier patiënten vertoonden voorbijgaande neurologische symptomen, veroorzaakt door intensieve sportactiviteiten gedurende 1 tot 6 jaar voordat de diagnose MS kon worden gesteld. Deze symptomen waren vaak visueel, maar soms ook motorisch of sensorisch. Alle symptomen traden op na 15 tot 30 minuten intensieve lichamelijke inspanning (fietsen, hardlopen of handbal) en verdwenen na enkele minuten tot een uur rust met volledig herstel tot de uitgangswaarde. In deze gevallen werd UP verklaard door een geleidingsblokkade ten gevolge van axonale demyelinisatie die leidde tot de reorganisatie van natriumkanalen of door het vrijkomen van oplosbare blokkerende stoffen (bv. stikstofmonoxide of cytokinen). De “veiligheidsfactor” bleek zeer gevoelig te zijn voor temperatuur. De auteurs concludeerden dat dit symptoom, zonder specifiek te zijn, sterk wees op MS.
In een recent rapport toonden Dodd et al. aan dat progressieve weerstandstraining (PRT) het lopen niet verbetert, maar wel de spierprestaties, de levenskwaliteit en de vermoeidheid bij volwassenen met MS kan verbeteren. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek werden mensen met relapsing-remitting MS willekeurig toegewezen aan ofwel een PRT-programma voor de spieren van de onderste ledematen tweemaal per week gedurende 10 weken (n = 36), ofwel gebruikelijke zorg plus een aandachts- en sociaal programma eenmaal per week gedurende 10 weken (n = 35). De uitkomsten werden geregistreerd op baseline, week 10, en week 22. Na 10 weken werden geen verschillen in loopprestaties vastgesteld. In vergelijking met de controlegroep leidde PRT echter tot een toename van de kracht van het indrukken van de benen (16,8%, SD 4,5), een toename van de kracht van het omgekeerde indrukken van de benen (29,8%, SD 12,7), en een toename van het spieruithoudingsvermogen van het omgekeerde indrukken van de benen (38,7%, SD 32,8). Verbeteringen ten gunste van PRT werden ook gevonden voor fysieke vermoeidheid (gemiddeld verschil -3,9 eenheden, 95%CI -6,6 tot -1,3), en het fysieke gezondheidsdomein van kwaliteit van leven (gemiddeld verschil 1,5 eenheden, 95%CI 0,1 tot 2,9). Op week 22 waren er bijna geen verschillen meer tussen de groepen. Conclusie: PRT was een relatief veilige interventie die op korte termijn effecten zou kunnen hebben op het verminderen van fysieke vermoeidheid, het vergroten van het spieruithoudingsvermogen en zou kunnen leiden tot kleine verbeteringen in spierkracht en kwaliteit van leven bij mensen met relapsing-remitting MS .
Fraser et al. beoordeelden fenotypen van UP. Er werd een vragenlijst van één pagina verzonden naar 80 opeenvolgende patiënten met optische neuritis (ON) die werden gezien in een tertiaire neuro-ophthalmologische kliniek. Van de 48 personen die de vragenlijst beantwoordden, meldde 52% UP te hebben gehad, met een follow-up bereik van 1 tot 20 jaar. Slechts 16% vertoonde een volledige oplossing van UP binnen 8 weken. Van de MS-patiënten met UP ervoer 88% niet-visuele hittegerelateerde verschijnselen, vergeleken met 30% zonder UP. De auteurs concludeerden dat de aanwezigheid van UP een meer algemene fenotypische betekenis kan hebben. Als volledig herstel van UP niet heeft plaatsgevonden binnen de eerste 2 maanden na het begin van ON, is herstel ongewoon en kan daarom dienen als een surrogaatmarker van remyelinisatie in de toekomstige geneesmiddelenonderzoeken.
Guthrie en Nelson stelden dat meer dan 80% van de MS-patiënten een panoplie van neurologische verschijnselen ontwikkelt tijdens hyperthermie, waarvan 60% “nieuw” zijn voor die patiënt. De literatuur bevat een aantal onverklaarbare paradoxale reacties van MS-patiënten tijdens geïnduceerde hyperthermie. Deze betwisten de huidige hypothese dat, bij MS, hyperthermie een warmte-gekoppelde neuro-blokkade van gedeeltelijk gedemyeliniseerde axonen induceert.
Sa verklaarde onlangs dat de fysiopathologische basis voor het Uhthoff’s fenomeen is toegeschreven aan demyelinisatie en de daaruit voortvloeiende vermindering van axonale doorsnede, waardoor de geleidingssnelheid afneemt, en aan verlies van internodale geleiding, met een predispositie voor geleidingsvertraging en -blokkade. De opwarming zou de elektrische eigenschappen van het gedemyeliniseerde axon kunnen veranderen en blokkade van geleiding volgt door een toename van de snelheid van herstelprocessen (kaliumkanaalactivering en natriumkanaalinactivering), die de actiepotentiaal, genererende processen (natriumkanaalactivering) overtreffen .
Park et al. (2014) vergeleken de incidentie en klinische kenmerken van UP bij Japanse patiënten met neuromyelitis optica (NMO) en die met MS. Dit was het eerste rapport over de frequentie van UP bij Aziatische MS-patiënten. Zij vroegen 135 opeenvolgende patiënten met MS en een NMO-gerelateerde aandoening (NMOrd) of zij ergere neurologische symptomen ervoeren na een verhoging van de lichaamstemperatuur. Zij includeerden patiënten met typische UP-symptomen: zwakte, sensorische symptomen (hypesthesie, pijn en gevoelloosheid), en visuele symptomen (wazig zien en gezichtsverlies). Er werden reacties verkregen van 54 MS- en 37 NMOrd-patiënten. Uhthoff’s fenomeen werd waargenomen bij 26 MS (48,1%) en 20 NMOrd patiënten (54,1%). Motorische en sensorische symptomen kwamen vaker voor dan visuele symptomen bij beide ziekten. De incidentie van UP kwam vergelijkbaar voor in MS en NMOrd .
Muto et al. (2015) onderzochten de frequenties van symptomen en tekenen, die eerder als kenmerkend voor MS werden beschouwd, zoals het teken van Lhermitte, UP en pijnlijke tonische aanval bij 128 Japanse MS-patiënten, en bij 48 patiënten met Neuromyelitis Optica – NMO (NMO-plus patiënten n = 30 of partiële NMO n = 18), wat een andere ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel is (het grootste deel van de opticospinale vorm van MS wordt verondersteld NMO te zijn).
Univariate analyses toonden aan dat tonische aanvallen, het teken van Lhermitte, aanhoudende pijn, vermoeidheid en gordelgevoel vaker voorkwamen bij NMO-plus patiënten dan bij MS-patiënten. Multivariate logistische regressieanalyse toonde aan dat paroxysmale jeuk, UP, het teken van Lhermitte en het gordelsensatie meer kenmerkend waren voor NMO-plus dan voor MS. De conclusies van de auteurs waren de volgende: verschillende klassieke MS-symptomen en tekenen komen vaker voor bij NMO-patiënten dan bij MS-patiënten, wat veroorzaakt kan worden door de verschillen in de ernst van de ontsteking, en lokalisatie en uitgebreidheid van gedemyeliniseerde laesies .
De verhoogde lichaamstemperatuur werd onlangs in 2014 voor het eerst gemeld bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS). Bovendien werd een warmere lichaamstemperatuur geassocieerd met slechtere vermoeidheid. Deze bevindingen, die zeer nieuw zijn, kunnen wijzen op een nieuwe pathofysiologie voor UP. Leavitt et al. onderzochten de lichaamstemperatuur en het verband met vermoeidheid in een Italiaanse steekproef van 44 RRMS patiënten en 44 gezonde controles. Zij vonden een verhoogde lichaamstemperatuur in de RRMS steekproef (gemiddelde ± SD 37.06 ± .26°C) in vergelijking met gezonde controles (gemiddelde ± SD 36.89 ± 0.31°C), t(86) = -2.80, P = 0.003). Een warmere lichaamstemperatuur werd geassocieerd met ergere vermoeidheid, wat het idee ondersteunt dat endogene temperatuurstijgingen bij patiënten met RRMS een nieuwe pathofysiologische factor zijn die ten grondslag liggen aan vermoeidheid. Deze bevindingen wijzen op een paradigmaverschuiving van het effect van warmte bij RRMS, van exogeen (d.w.z. UP) naar endogeen. Hoewel gerandomiseerde gecontroleerde trials van koelbehandelingen (d.w.z. aspirine, koelkleding) om vermoeidheid bij RRMS te verminderen succesvol zijn geweest, zal de overweging van endogeen verhoogde lichaamstemperatuur als onderliggend doel de ontwikkeling van nieuwe behandelingen bevorderen.
In een cross-sectionele studie met 50 RRMS patiënten, vergeleken Sumowski en Leavitt 40 gezonde controles en 22 patiënten met Secundair Progressieve Multiple Sclerose (SPMS) en bevestigden dat de lichaamstemperatuur verhoogd is en gekoppeld is aan vermoeidheid bij RRMS, zelfs zonder blootstelling aan hitte. Er was een groot effect van groep (P<.001, ηp(2)=.132) waarbij de lichaamstemperatuur hoger was bij patiënten met RRMS (37.04°±.27°C) in vergelijking met gezonde controles (36.83°±.33°C; P=.009) en patiënten met SPMS (36.75°±.39°C; P=.001). Een hogere lichaamstemperatuur bij patiënten met RRMS was geassocieerd met een slechtere algemene vermoeidheid (FSS; rp=.315, P=.028).