De verschuiving naar schonere en meer stedelijke omgevingen is vermoedelijk niet alleen betrokken bij het ontstaan van type 1-diabetes, maar ook bij de verhoogde incidentie van veel immuunziekten. Het bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccin, oorspronkelijk ontwikkeld om tuberculose te voorkomen en waarvan onlangs is aangetoond dat het de bloedsuikerspiegel verlaagt bij mensen met type 1 diabetes in een vergevorderd stadium, kan op een veilige manier de microbiële blootstelling nabootsen die moderne samenlevingen zijn kwijtgeraakt. We onderzochten hoe het BCG-vaccin het immuunsysteem beïnvloedt en de bloedsuikerspiegel verlaagt door gegevens te analyseren van 282 volwassen menselijke onderzoeksdeelnemers uit in vivo klinische proefstudies (n=52) en in vitro mechanistische studies (n=230). Van deze proefpersonen hadden er 211 diabetes type 1 en 71 waren niet-diabetische controles. Deelnemers met type 1 diabetes werden 8 jaar (fase I proefpersonen) of tot 5 jaar (extra proefpersonen) gevolgd na het ontvangen van BCG vaccinaties, en allen hadden ziekte >10 jaar zonder complicaties bij de inschrijving. Mechanistische studies van RNAseq, metabolomics en epigenetica werden parallel aan de klinische studie uitgevoerd om de systemische en mechanistische effecten van BCG-vaccinaties te volgen. Proefpersonen met type 1 diabetes hadden een cellulaire stofwisseling die consistent was met minder microbiële blootstelling, wat resulteerde in witte bloedcellen die minimale bloedsuikers gebruiken in vergelijking met niet-diabetische controlepersonen. BCG leidde tot een systemische verschuiving in het glucosemetabolisme van oxidatieve fosforylering naar aërobe glycolyse, waardoor het metabolisme binnen het lymfoïde compartiment tot normaal werd gecorrigeerd. Het blootstellen van de patiënten aan microben via het BCG-vaccin oefende belangrijke epigenetische effecten uit op het immuunsysteem met betrekking tot Treg tolerantie en resulteerde in witte bloedcellen die meer bloedsuiker gebruikten door aërobe glycolyse te verhogen. Vanaf jaar 03 follow-up, hadden alleen BCG gevaccineerde proefpersonen een verlaagd HbA1c voor >1 jaar (p=0.02) en BCG verlaging van de bloedsuikerspiegel werd gehandhaafd voor 5 aaneengesloten jaren (p=0.0002). De BCG-behandelde personen hadden geen verandering in het gebruik van een insulinepomp na de inschrijving, geen van hen gebruikte een CGM-apparaat, en het insulinegebruik was verminderd. Wij concluderen dat microbiële blootstelling door BCG vaccinatie lijkt te resulteren in witte bloedcellen die meer serumsuiker gebruiken door aerobe glycolyse te verhogen, een proces van hoog cellulair glucose gebruik. Na een vertraging in het begin was herhaalde BCG-vaccinatie geassocieerd met stabiele, langdurige verlaging van HbA1c bij type 1 diabetes gedurende > 5 jaar zonder hypoglykemie. Deze bevindingen ondersteunen de hygiënehypothese, die suggereert dat blootstelling aan microben in het vroege leven in feite gunstig is voor de ontwikkeling van het immuunsysteem en een belangrijke determinant is van gevoeligheid voor auto-immuunziekten zoals type 1 diabetes. De ontdekking dat personen met type 1-diabetes te weinig lymfoïde suikergebruik hebben, zet de toon voor meer klinische proeven waarbij het BCG-vaccin wordt gebruikt, zelfs bij vergevorderde type 1-diabetes, om de bloedsuikers stabiel en veilig te verlagen.