Algehele anesthesie wordt consequent als een van de grootste ontdekkingen van de moderne geneeskunde genoemd en heeft veel respect en acceptatie verworven voor haar opmerkelijke vermogen om iemand veilig bewusteloos te maken zonder dat er daarna iets anders overblijft dan een kortstondige kater. Ongeveer een decennium geleden begonnen studies echter de veronderstelling te betwisten dat de hersenen na algemene anesthesie weer in hun vroegere ongerepte staat worden hersteld. Nergens is de mogelijkheid van een langdurige verandering in de hersenfunctie een groter punt van zorg dan wanneer een zuigeling een ingreep moet ondergaan waarvoor algehele anesthesie nodig is. Uit steeds meer preklinische gegevens blijkt dat blootstelling aan algemeen gebruikte narcosemiddelen tijdens belangrijke perioden van de hersenontwikkeling kan leiden tot apoptotische neurodegeneratie, verlies van synapsen en cognitieve en gedragsstoornissen die blijven bestaan naarmate het organisme volwassen wordt.1-4 Bovendien verandert blootstelling aan neonatale anesthetica de neurogenese en synaptogenese bij dieren,5-8 wat erop wijst dat anesthesiemedicijnen de neuroplasticiteit beïnvloeden.9 De hersenen zijn het kwetsbaarst voor deze neurotoxiciteit en neuroplasticiteit tijdens de groeispurt van de hersenen, die overeenkomt met een kritieke periode van synaptogenese en activiteitsafhankelijke snoei en modellering van de synaptische architectuur.1,4 Omdat synaptogenese bij de mens verondersteld wordt plaats te vinden tussen de late zwangerschap en de leeftijd van 3 tot 4 jaar, lopen zuigelingen en pasgeborenen die gedurende deze jaren algemene anesthesie nodig hebben, mogelijk het risico op cognitieve of neurogedragsmatige gevolgen, indien de gegevens van dieren naar mensen kunnen worden geëxtrapoleerd.
Dit brengt ons bij het rapport van Sprung et al10 in dit nummer van Mayo Clinic Proceedings, waarin een verband wordt aangetoond tussen algehele anesthesie tijdens de kinderjaren en de ontwikkeling van aandachtstekortstoornis/hyperactiviteitstoornis (ADHD). Deze onderzoekers bekeken retrospectief de ziekenhuis- en schooldossiers van een goed gekarakteriseerd cohort van kinderen geboren in Rochester, MN, tussen 1976 en 1982. Zij ontdekten dat de cumulatieve incidentie van een diagnose van ADHD meer dan 2-maal zo hoog was tegen de leeftijd van 19 jaar bij kinderen die 2 of meer procedures ondergingen die algemene anesthesie vereisten voor de leeftijd van 2 jaar (7,3% bij niet-blootgestelde kinderen vs. 10,7% na 1 blootstelling vs. 17,9% na ≥2 blootstellingen).10 Gegevens van deze onderzoeksgroep en anderen hadden reeds een verband gesuggereerd tussen algemene anesthesie tijdens de kinderjaren en leerstoornissen later in het leven.11-13 Het nieuwe van de laatste studie van Sprung et al is echter dat het de eerste is die algemene anesthesie en chirurgie aanwijst als risicofactoren voor ADHD, de meest voorkomende neurogedragsstoornis bij kinderen. Aangezien ADHD een weerspiegeling is van een disfunctie van corticale netwerken,14 doet deze bevinding de ontnuchterende mogelijkheid rijzen dat meervoudige procedures en algehele anesthesie de kinderhersenen herprogrammeren. Dienovereenkomstig voegen Sprung et al10 nieuwe brandstof toe aan de vuurzee die stelt dat algehele anesthesie voor operaties in de kindertijd ten koste gaat van cognitieve en neurogedragsstoornissen op latere leeftijd.
Het werk van Sprung et al10 bouwt voort op een indrukwekkende reeks van studies van onderzoekers van de Mayo Clinic die zich met dit onderwerp bezighouden. Met terugwerkende kracht hebben zij herhaaldelijk de database van hetzelfde cohort ontgonnen, zij het met verschillende leeftijdsbereiken (blootstelling van 0-2 of 0-4 jaar) en eindpunten (leerstoornis, op verschillende manieren gedefinieerd door schoolprestaties, prestatietests, en/of behoefte aan een geïndividualiseerd onderwijsprogramma; en neurogedragsstoornis, strikt gedefinieerd aan de hand van onderzoekscriteria voor ADHD).10-12 Ongeacht de gekozen uitkomst van de neurologische ontwikkeling zijn de resultaten van de Mayo Clinic-studies opvallend consistent: een eenmalige blootstelling aan algehele anesthesie tijdens een chirurgische ingreep wordt niet geassocieerd met een nadelig cognitief resultaat, maar het risico van een latere cognitieve of neuro-gedragsstoornis is vele malen groter na meerdere blootstellingen.10-12 Andere onderzoekers die gebruik maakten van een administratieve database rapporteerden soortgelijke associaties, waarbij kinderen in het Medicaid-programma die een liesbreukreparatie ondergingen een groter risico hadden om gediagnosticeerd te worden als kinderen met een gedragsafwijking.13,15
Nog niet alle studies zijn het hier echter over eens. Gegevens van het Nederlands Tweelingen Register16 identificeerden geen verschil in groepsprestatiescores tussen blootgestelde en niet-blootgestelde tweelingen, en een andere studie uit Denemarken vond geen effect op de academische prestaties in de adolescentie van herniaherstel uitgevoerd met de patiënt onder algehele anesthesie in het eerste levensjaar.17
Retrospectieve, epidemiologische studies, zoals die van Sprung et al,10 vertegenwoordigen een efficiënte en kosteneffectieve manier om inzicht te krijgen in ontwikkelingsgebeurtenissen bij mensen die zich in decennia in plaats van dagen manifesteren. Door deze benadering te gebruiken om leerstoornissen na algemene anesthesie te bestuderen, hebben de onderzoekers van de Mayo Clinic onze kennis al aanzienlijk vergroot, en dit huidige rapport brengt ons verder op het gebied van mogelijke verbanden met emotioneel-gedragssyndromen.
Echter, retrospectieve ontwerpen die gebruik maken van klinische of administratieve databases worden gehinderd door zwakheden die door deze auteurs worden erkend, zowel hier als in hun eerdere rapporten.10-12 Een van de problemen is dat het cohort dat door Sprung e.a.10 werd bestudeerd, tussen 1976 en 1982 een anesthesie operatie onderging. Sindsdien is er veel veranderd. Halothaan, het vluchtige verdovingsmiddel dat in het Mayo Clinic-cohort en in andere cohorten uit die tijd werd gebruikt, wordt tegenwoordig zelden meer gebruikt en de normen voor anesthesiezorg zijn van dien aard dat controletechnologieën die toen niet beschikbaar waren (pulsoximetrie om hypoxie op te sporen, capnografie om hypercarbia en hypocarbia te voorkomen, en end-tidal bewaking van verdovingsmiddelen) nu routine zijn. Omdat mannelijke zuigelingen vaker geopereerd moeten worden dan vrouwelijke, was de blootgestelde populatie ook onevenredig mannelijk (zoals het geval is in de meeste studies over chirurgie bij zuigelingen met anesthesie tot nu toe). Deze gender bias is mogelijk belangrijk omdat de mannelijke hersenen intrinsiek kwetsbaarder kunnen zijn voor bepaalde insulten dan de vrouwelijke hersenen, zowel door hormoonafhankelijke als hormoononafhankelijke factoren, en mannen hebben een drie keer hoger risico op ADHD dan vrouwen, onafhankelijk van blootstelling aan een procedure die algehele anesthesie vereist.18,19 Bovendien hebben personen met ADHD vaak leerstoornissen, wat het beeld nog verder vertroebelt. Sprung e.a.10 corrigeerden voor geslacht in hun statistische model en analyseerden een subgroep van ADHD-patiënten zonder leerstoornis en vonden nog steeds een associatie tussen meervoudige blootstelling aan procedures met algehele anesthesie en ADHD, maar patiënten en controles werden niet prospectief gematcht op deze variabelen.
Wat iedereen natuurlijk wil weten is of chirurgie met algehele anesthesie leerstoornissen en/of ADHD veroorzaakt. Helaas kan het werk van Sprung e.a.10 noch dat van anderen die soortgelijke methoden gebruiken10-13,15,17 het definitieve antwoord geven, omdat de studieontwerpen niet in staat zijn om de reeds bestaande neiging tot cognitieve en neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen die een operatie met narcose nodig hebben, te ontkoppelen van het effect van de algemene anesthesie en de operatie zelf. Toch is het veelzeggend dat de incidentie van ADHD in deze studie, en van leerstoornissen in andere studies, alleen hoger is bij zuigelingen die twee of meer ingrepen hebben ondergaan waarvoor verdoving nodig was. Gezonde zuigelingen moeten zelden één keer in de twee jaar een operatie met algehele anesthesie ondergaan, laat staan twee of meer keer. Van de 350 kinderen die in het rapport van Sprung et al.10 een operatie met narcose ondergingen, vielen er slechts 64 (18%) in de categorie meervoudige blootstelling. Men moet dus voorzichtig zijn met het trekken van conclusies over associaties van chirurgie met anesthesie tijdens de kindertijd en langdurige invaliditeit wanneer het cohort zo klein is. Bovendien is het waarschijnlijk dat een kind dat in de eerste 2 levensjaren meerdere procedures met algemene anesthetica moest ondergaan, fenotypisch verschilt van niet-blootgestelde kinderen (zo hadden blootgestelde kinderen een lager geboortegewicht en zwangerschapsduur en meer comorbiditeiten dan niet-blootgestelde kinderen). Hebben we te maken met een kip-of-ei-probleem? Veroorzaakt chirurgie met anesthesie cognitieve of neurologische ontwikkelingsproblemen bij kinderen, of hebben zuigelingen die meerdere procedures moeten ondergaan deze problemen ab initio? Prospectieve, gerandomiseerde studies die momenteel worden uitgevoerd, zullen waarschijnlijk helpen deze problemen op te lossen, maar dat zal op zijn vroegst over vijf jaar gebeuren.
Meervoudige ingrepen met anesthesie betekenen ook meer blootstelling aan geneesmiddelen. Zeker, alle ogen – en de schuld – zijn tot nu toe gericht geweest op de verdovingsmiddelen, en met reden. Zoals besproken, tonen gegevens van dieren, waaronder enkele van niet-menselijke primaten, consequent en overtuigend aan dat algemene anesthesie zonder operatie tijdens een kritieke periode van de hersenontwikkeling de structuur en functie van de hersenen kan veranderen.1-8 Preklinische gegevens ondersteunen ook het idee dat langere blootstellingen en combinaties van geneesmiddelen, omstandigheden die vaak klinisch worden nagebootst, slechter zijn in termen van neurodegeneratie dan afzonderlijke, korte blootstellingen. Narcose- en sedatiemedicijnen zijn dus geenszins uit de lucht gegrepen als potentiële ontwikkelingsneurotoxinen, vooral wanneer langdurige of meervoudige blootstelling aan narcosemedicijnen vereist is. Niemand krijgt echter algehele anesthesie voor zijn plezier. De reden voor langdurige of meervoudige blootstelling aan anesthesie is dat er lange of meerdere procedures moeten worden gevolgd. Deze weerspiegelen op hun beurt meestal een meer gecompliceerde chirurgische ziekte. Dus, zoals Sprung et al10 al duidelijk maken, moet de operatie zelf (en andere schadelijke procedures) in de risicovergelijking worden betrokken.
Een operatie is een aanslag op de zintuigen. Dit is zorgwekkend bij zuigelingen, omdat in de vroege kinderjaren zintuiglijke ervaring een belangrijke motor is voor de bedrading van de hersenen. Op geen enkel moment zijn de hersenen meer kneedbaar en uiterst gevoelig voor een groot aantal zintuiglijke en omgevingsinvloeden dan tijdens de zogenaamde kritieke periode, wanneer, indrukwekkend, eenvoudige zintuiglijke manoeuvres (bijvoorbeeld het sluiten van de ogen of het trimmen van de snorharen bij neonatale knaagdieren) de fysieke structuur en bedrading van de hersenen diepgaand en blijvend veranderen.20 Sedativa en algemene anesthetica kunnen ook in staat zijn om dergelijke bedrading te induceren, maar dat kunnen ook andere gebeurtenissen zijn die zich voordoen in de setting van ziekte van zuigelingen, ziekenhuisopname en chirurgie.
Stress, pijn en ontstekingen komen onmiddellijk in gedachten. Bij dieren beïnvloedt neonatale stress de hersenstructuur en -functie door een afname van neurotrofische factoren, neurogenese en synapsvorming.21 Evenzo versterken schadelijke prikkels in het vroege leven de pijngevoeligheid en hermodelleren pijnbanen.22 Ontsteking is bijzonder zorgwekkend. Invasieve procedures veroorzaken weefselbeschadiging, wat zowel perifere als centrale ontstekingsreacties teweegbrengt, waaronder een toename van cytokinen, zoals interleukine 1β en tumor necrose factor α in het plasma, het hersenvocht en de hersenen, en een toename van de reactiviteit van immunocompetente cellen in de hersenen.23,24 Dit is belangrijk omdat pro-inflammatoire proteïnen de synaptische plasticiteit moduleren en een belangrijke rol spelen bij het vormgeven van de synaptische architectuur tijdens de ontwikkeling.25 Een neonatale bacteriële infectie herprogrammeert de hersenen zodanig dat het hippocampus-afhankelijke geheugen op volwassen leeftijd hapert als gevolg van een latere immuunuitdaging.26 Ook indirect klinisch bewijs ondersteunt dit concept. Neonatale sepsis verhoogt het risico op het ontwikkelen van een neurologische ontwikkelingsstoornis later in het leven, stress tijdens de kindertijd verhoogt de kwetsbaarheid voor cognitieve tekorten en neuropsychiatrische aandoeningen op volwassen leeftijd, en pijnlijke procedures tijdens de kindertijd, inclusief operaties, worden in verband gebracht met een grotere pijngevoeligheid en een grotere behoefte aan pijnstillers later in het leven.27-29 Dit bewijst niet dat schadelijke procedures latere neurogedragsstoornissen veroorzaken, evenmin als gegevens die een verband aantonen met blootstelling aan algehele anesthesie, maar het concept past in de heersende opvatting dat veel neuropsychiatrische stoornissen die zich op latere leeftijd manifesteren, hun oorsprong vinden in een ontwikkelingsprogrammering door omgevingsfactoren in de kindertijd.30 Daarom lijkt het verstandig om chirurgie en andere stress- of pijnveroorzakende procedures, samen met de algemene anesthetica die ze draaglijk maken, te zien als omgevingsgebeurtenissen die, net als vele andere, afzonderlijk of gezamenlijk het kinderbrein herprogrammeren.
Dit conceptuele kader heeft belangrijke implicaties voor het begrijpen en mogelijk verminderen van cognitieve en neurogedragsstoornissen die gepaard gaan met chirurgie en anesthesie bij zuigelingen. Als niets anders, het brengt ons voorbij het bekrompen perspectief dat als wij enkel aan verdovingsvoorwaarden sleutelen het probleem zal oplossen. Gezien het laboratoriumbewijs voor door anesthesie veroorzaakte neurodegeneratie en neuroplasticiteit en het besef dat bepaalde anesthesiemiddelen (bv. de α2-adrenerge receptor agonist dexmedetomidine en xenon) minder neurotoxisch zijn dan andere,31,32 kunnen anesthesieomstandigheden belangrijk zijn. Als zodanig zijn veranderingen in de praktijk rond anesthesiemanagement het onderzoeken waard; maar omdat ze slechts een klein, in de tijd beperkt aspect van het grotere geheel aanpakken, kunnen deze onvoldoende zijn om de cognitieve en neurogedragsmatige uitkomsten van zuigelingen die aan meerdere operaties met algemene anesthetica worden onderworpen, wezenlijk te verbeteren.
Gezien de ernst van het veronderstelde probleem en de complexiteit van de menselijke hersenontwikkeling, pleiten wij voor een bredere kijk. Pijnbestrijding bij zuigelingen verdient aandacht, evenals goedkope, niet-technische ingrepen zonder veel risico’s die gericht zijn op het minimaliseren van lawaai, het verminderen van slaapstoornissen en het beperken van perioden van scheiding van de moeder (een van de meest krachtige stressfactoren in de kindertijd). Sommige van deze maatregelen worden getest op afdelingen voor kritieke zorg voor zuigelingen, waar het verbeteren van de neurologische ontwikkeling van premature kinderen een uitdaging is, en die ervaring kan van nut zijn voor het werk met kinderen met minder ernstige ziekten.33 Ten slotte kunnen, uitgaande van een epigenetische rol van ontsteking, ontstekingsremmende middelen, waaronder anesthesiemedicijnen met een sterk ontstekingsremmend profiel, een manier zijn om vooruitgang te boeken. Deze aanpak is onlangs succesvol gebleken bij het verminderen van de leerstoornis op korte termijn in verband met tibiale chirurgie bij volwassen knaagdieren,23,24 maar of het gunstig zou zijn tijdens de neurologische ontwikkeling is onbekend.
Voor ouders, professionals in de gezondheidszorg en regelgevers roept dit alles moeilijke vragen op waarop geen eenvoudige antwoorden bestaan. Een bemoedigend inzicht uit de humane studies, waaronder die van Sprung et al, is dat een enkele, relatief korte operatie met algehele anesthesie tijdens de kindertijd geen invloed lijkt te hebben op de latere cognitieve en neurogedragsontwikkeling (hoewel een enkele langdurige blootstelling problematisch kan zijn).10-12 Omdat de meeste operaties bij zuigelingen kort duren, is dit welkom en geruststellend nieuws voor ouders die geconfronteerd worden met het enge vooruitzicht van een kind dat algehele anesthesie nodig heeft voor een ingreep. Voor de rest tasten we nog grotendeels in het duister.
Totdat we weten of het resultaat voorbeschikt is op grond van patiëntkenmerken of beïnvloed wordt door specifieke kenmerken van anesthesie en chirurgie en wat die kenmerken zouden kunnen zijn, zullen pogingen om procedures die algehele anesthesie bij zuigelingen vereisen veiliger te maken, hoe zinnig en goed bedoeld ook, op losse schroeven staan. Daarom is aanvullend preklinisch en klinisch onderzoek, met inbegrip van prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde proeven en neuro-imaging van de hersenstructuur en -functie van zuigelingen na chirurgie en anesthesie, dringend noodzakelijk. In de tussentijd is het van essentieel belang te erkennen dat er nog steeds geen bewijs is dat neonatale blootstelling aan chirurgie met algehele anesthesie nadelige neurologische ontwikkelingsresultaten bij mensen veroorzaakt. Daarom kan, afgezien van het nemen van verstandige voorzorgsmaatregelen (bv. zo kort mogelijke blootstelling, zo veel mogelijk contact met de moeder), de beslissing om over te gaan tot een operatie met narcose bij een zuigeling het beste worden genomen op basis van wat bekend is over de indicaties voor en de voordelen van de ingreep en de algehele anesthesie in plaats van wat onbekend is maar gevreesd wordt.