PMC

Chromosomaal mozaïcisme werd oorspronkelijk gedefinieerd als de aanwezigheid van cellen die verschillen met betrekking tot hun chromosoomcomplement in hetzelfde individu . Hoewel chromosomaal mozaïcisme herhaaldelijk wordt vastgesteld bij cytogenetische analyse, een van de meest gebruikte genetische tests in de medische genetica, blijft de betekenis ervan meestal ondergewaardeerd. Niettemin heeft een toenemend aantal studies in het laatste decennium aangetoond dat chromosomale mozaïek wel degelijk bijdraagt tot de menselijke diversiteit, ziekten, vroege prenatale hersenontwikkeling en veroudering. Echter, de werkelijke biomedische betekenis van chromosomale mozaïek bij de mens is nauwelijks bekend.

Een van de eerdere studies gepubliceerd in Molecular Cytogenetics heeft aangetoond dat chromosomale mozaïek een rol speelt bij het genereren van meiotische aneuploïdie die bekend staat als de belangrijkste genetische oorzaak van prenatale sterfte en aangeboren misvormingen/leerproblemen bij de mens. Door chromosoom 21 te bestuderen in eierstokcellen van normale vrouwelijke foetussen, konden Prof. Maj Hulten en haar collega’s experimentele ondersteuning geven voor hun oorspronkelijke hypothese dat meiotische aneuploïdie in menselijke conceptussen het resultaat is van ovarium germline mozaïcisme dat ontstaat tijdens de normale prenatale ontwikkeling. De gegevens sluiten goed aan bij de huidige concepten in de biologie van aneuploïdie, voornamelijk afkomstig uit studies van trisomie 21 (Downsyndroom). Meer in het bijzonder hebben deze bevindingen het potentieel om het maternale leeftijdseffect, de herhaling van aneuploïdie bij latere concepties, en abnormale maternale recombinatiepatronen die eerder zijn gevonden via koppelingsanalyses, te verklaren. Hoewel het idee dat in dit artikel naar voren wordt gebracht een revolutie teweeg heeft gebracht in ons denken over maternale meiotische aneuploïdie, suggererend dat mitotische aneuploïdie aan de oorsprong ligt van meiotische aneuploïdie, was er een sterke experimentele achtergrond voor deze hypothese. Ten eerste werd onlangs vastgesteld dat chromosomale mozaïcisme frequent is bij menselijke foetussen, met een percentage van 25% bij spontane abortussen. Bovendien is de beperking van chromosomaal mozaïcisme tot specifiek weefsel een bekend fenomeen. Reeds in 1983 hebben Kalousek en Dill het bestaan beschreven van chromosomaal mozaïcisme dat uitsluitend beperkt blijft tot de placenta (confined placental mosaicism) . Ongeveer een jaar geleden is aangetoond dat somatisch chromosomaal mozaïcisme zich beperkt tot de zich ontwikkelende menselijke hersenen in een aanzienlijk deel van de normale menselijke concepties. Verder is vastgesteld dat de toename van mozaïek-aneuploïdie in de zich ontwikkelende menselijke hersenen een integraal onderdeel is van de prenatale ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel bij de mens.

Daaruit kan men concluderen: (i) chromosomale mozaïek komt zeer frequent voor bij menselijke foetussen; (ii) chromosomale mozaïek beperkt zich zowel tot extra-embryonale weefsels (placenta) als tot embryonale weefsels (centraal zenuwstelsel en eierstokweefsel). Redelijkerwijs kan worden aangenomen dat dit laatste een van de belangrijkste oorzaken kan zijn van weefselspecifieke pathologie of multisysteemziekten bij de mens (met inbegrip van ziekten die het gevolg zijn van meiotische fouten), zoals geïllustreerd door M. Hulten en collega’s en eerdere publicaties. Om te begrijpen of chromosomaal mozaïcisme de intercellulaire diversiteit (somatische genoomvariaties bij niet-getroffen individuen) kan bewerkstelligen, moet men zich richten op studies die zijn uitgevoerd om de reële variabiliteit van het aantal chromosomen van cel tot cel in niet-getroffen menselijke weefsels aan het licht te brengen (tabel1).1). Er zij op gewezen dat in bijna alle weefsels, indien grondig geanalyseerd met een moleculair-cytogenetische techniek, aneuploïde cellen aanwezig zijn. De grootste moeilijkheid voor studies naar de effecten van chromosoommozaïcisme is dus de bepaling van het niet-pathogene niveau van aneuploïdie in een weefsel. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).

Focussend op ziekten geassocieerd met chromosomale mozaïcisme, kan men het brede spectrum van de met dit type somatische genomische variaties geassocieerde pathologie opmerken, van gevallen van chromosomale syndromen tot complexe neuropsychiatrische en immuunziekten . Prof. Hulten en collega’s hebben de meiotisch ontstane aneuploïdie-syndromen toegevoegd aan de “chromosomale mozaïekziekte-lijst”. Bovendien suggereert hij dat de meest voorkomende genetische oorzaak van prenatale sterfte ook het gevolg is van chromosomaal mozaïcisme. Tabel22 geeft een overzicht van de huidige kennis over de bijdrage van chromosomaal mozaïcisme aan de prenatale sterfte en postnatale morbiditeit bij de mens. We kunnen concluderen dat de begrenzing van chromosomaal mozaïcisme waarschijnlijk de oorzaak is van weefselspecifieke disfunctie zoals geïllustreerd door hersenziekten en foetaal hersen- en ovariumweefsel . Bijgevolg moeten pogingen om de rol van chromosomaal mozaïcisme in de menselijke pathologie te identificeren, het slecht functionerende weefsel rechtstreeks evalueren. Helaas, als gevolg van beperkte beschikbaarheid van de meerderheid van de menselijke weefsels voor uitgebreide genetische studies en de complexiteit van moleculaire cytogenetische analyses van lage-niveau aneuploïdie, dergelijke evaluaties zijn zeldzaam. Tot op heden werden alleen neurale en ovarium weefsels geëvalueerd met hoge-resolutie moleculaire cytogenetische technieken. Niettemin kunnen weefsels (celtypen) die vaker voor cytogenetische studies worden gebruikt (bloedlymfocyten, huidfibroblasten, chorionvilli enz.) ook ondersteuning bieden voor hypotheses die suggereren dat chromosomaal mozaïcisme een mogelijk genetisch mechanisme is dat ten grondslag ligt aan verschillende ziekten bij de mens. Bovendien hebben verwante studies licht geworpen op het begrip van de aard van sommige monogene ziekten die ondanks de letaliteit bij mannen worden waargenomen (b.v. het Rett syndroom) . Ondanks deze verwezenlijkingen is chromosomaal mozaïcisme nog steeds een slecht beschreven fenomeen. Er wordt erkend dat dit verband houdt met technische problemen die zich voordoen bij pogingen om chromosomaal mozaïcisme te detecteren. Wat de technische kant van de moleculair-cytogenetische analyse van somatische genoomvariaties betreft, kan men tot de droevige conclusie komen dat de huidige verwezenlijkingen op dit gebied zwaar op de proef worden gesteld, waardoor het onderzoek naar somatische genoomvariaties vertraging oploopt. Wanneer we kijken naar de recente vorderingen in de cytogenetica in de interfase, valt op te merken dat er een krachtige methodologische basis bestaat voor onderzoeken met een hoge resolutie naar chromosomale mozaïcismen. Gelukkig zijn er in de beschikbare literatuur voorbeelden van dergelijke studies te vinden. In dit verband moet worden gewezen op de ontwikkeling van een moleculaire cytogenetische techniek (interfase chromosoom-specifieke multicolor banding) waarmee het gehele chromosoom in de interfase in een cel kan worden gevisualiseerd, zoals geïllustreerd in figuur 1.1. Onderzoekers van somatische genoomvariatie moeten dus aandacht besteden aan deze moleculair-cytogenetische ontwikkelingen.

Aneuploïdie in de foetale menselijke hersenen. Interfase chromosoom-specifieke multicolor banding (ICS-MCB) waarmee het hele chromosoom 9 in zijn integriteit van een streepjescode kan worden voorzien; van links naar rechts: monosomie, disomie (normaal chromosoomcomplement) en trisomie (gedeeltelijk overgenomen uit Yurov et al. , een open-access artikel dat wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License).

Omdat chromosomale mozaïcisme zich eerder zal manifesteren als aneuploïdie, lijkt het belangrijk om de manier waarop aneuploïdie optreedt tijdens de ontogenie of “aneuploïdie pathway” af te bakenen (Figuur (Figuur 2).2). De huidige gegevens suggereren dat aneuploïdisatie een proces is dat gepaard gaat met de ontwikkeling van de mens. Als een verwoestende aandoening, aneuploïdie veroorzaakt prenatale dood en / of chromosomale syndromen geassocieerd met ernstige vertragingen in de ontwikkeling nauwelijks verenigbaar met het leven . De ontwikkeling van het menselijke centrale zenuwstelsel toont aan dat aneuploïdie moet worden verwijderd, tenzij een pathogene aandoening wordt veroorzaakt. Daarom bestaat er bij de mens een “antianeuploïdisatie”-proces (zie de legende bij Figuur 2)2), dat vereist is voor een menselijke conceptie om zich tot een pasgeborene te ontwikkelen en vervolgens de postnatale periode van het leven te doorlopen. De “antianeuploïdisatie” lijkt echter te vertragen tijdens de veroudering van de mens, waarschijnlijk geassocieerd met veroudering of tumorigenese. Dit laatste wordt ondersteund door de huidige concepten in het kanker- en verouderingsonderzoek. De aneuploïdiseringsroute lijkt daarom een soort universele cascade van processen te zijn die tot ziekte bij de mens leidt, afhankelijk van de prestaties van de oppositieprocessen, die wij willekeurig “antianeuploïdisatie” hebben genoemd. Daarentegen zorgt een evenwicht tussen aneuploïdisatie en “antianeuploïdisatie” ervoor dat het menselijk organisme zich normaal kan ontwikkelen, tenzij de “antianeuploïdisatie” vertraagt (Figuur (Figuur2).2). Wij suggereren dat aneuploïdisatie van een weefsel het sleutelproces moet zijn om de disfunctie te produceren. Omdat het beperkt blijft tot de specifieke celpopulatie, veroorzaakt het waarschijnlijk tumorigenese, terwijl het gehele weefsel dat door aneuploïdie is aangetast zou moeten degenereren. Dit wordt gedeeltelijk ondersteund door de gegevens over hersenziekten. Niettemin moeten dergelijke aantrekkende hypotheses betreffende aneuploïdisatie, die veronderstellen dat chromosomaal mozaïcisme geassocieerd is met ziekten bij de mens, worden getest.

Het rapport dat de inspiratie voor deze mededeling vormde, behandelt de fundamentele kant van chromosoommozaïcisme-onderzoek. De Moleculaire Cytogenetica heeft echter een reeks originele onderzoeken gepubliceerd die aandacht hebben besteed aan de praktische kant van chromosomaal mozaïcisme. Deze hebben aangetoond dat chromosomaal mozaïcisme een aanzienlijk fenomeen is dat vaak wordt aangetroffen in onderzoek naar kleine boventallige merkerchromosomen (sSMC) . Bovendien heeft het bewijs geleverd dat mozaïek structurele chromosoom herschikkingen waarschijnlijk vaker voorkomen, dan eerder werd erkend . In het licht van het onderzoek naar sSMC moet bovendien worden vermeld dat chromosomale mozaïcisme cryptisch en dynamisch kan zijn. Het eerste wordt aangeduid als het optreden van complexere mozaïeken dan na karyotypering aan het licht komen. Het laatste is het optreden van nieuwe genetische onevenwichtigheden van een reeds abnormale cel of mozaïcisme als gevolg van gedragsmatige eigenaardigheden van een herschikt chromosoom . Deze twee soorten chromosomaal mozaïcisme vereisen de toepassing van moleculaire cytogenetische technieken met hoge resolutie, d.w.z. subcenM-FISH of multicolor banding (MCB) . Dit brengt ons terug bij de technische kant van de detectie van chromosoommozaïcisme en dwingt ons opnieuw te concluderen dat de studie van chromosoommozaïcisme zonder rekening te houden met nieuwe moleculair-cytogenetische technieken vrijwel nutteloos is. Hier moeten hoge-resolutie genoom screening benaderingen op basis van array-CGH worden genoemd. Dergelijke moleculair-cytogenetische technieken zijn uiterst krachtig voor de afbakening van chromosomale breekpunten, de identificatie van nieuwe microdeletie-syndromen, en het blootleggen van genomische variaties in gezondheid en ziekte . Verwante mogelijkheden hebben array-CGH-gebaseerde technieken bijna tot de populairste in de huidige medische genetica gemaakt. Echter, verwante benaderingen zijn slecht toepasbaar (of zelfs volledig ontoepasbaar) voor het blootleggen van low-level, cryptische en dynamische mozaïcisme. Daarom missen genoom-screeningen met array-CGH gevallen van chromosomaal mozaïcisme. Onderzoekers die van plan zijn dit soort intercellulaire (somatische) genomische variaties te bestuderen, moeten dit punt eveneens in overweging nemen.

Tot besluit van ons overzicht van chromosomaal mozaïcisme in het licht van de nieuwste biomedische verworvenheden, dienen verschillende punten te worden belicht: (i) intercellulaire variaties die zich manifesteren als chromosomaal mozaïcisme zijn waarschijnlijk betrokken bij de genetische diversiteit; (ii) een aanzienlijk deel van de pathogene aandoeningen bij de mens is geassocieerd met chromosomaal mozaïcisme; (iii) chromosomaal mozaïcisme is nog steeds een ondergewaardeerd biomedisch fenomeen dat aanvullende evaluaties vereist; (iv) de huidige moleculaire cytogenetica beschikt over voldoende krachtige instrumenten om de rol van chromosomaal mozaïcisme aan het licht te brengen. Samen suggereren zij dat toekomstig biomedisch onderzoek studies van chromosomaal mozaïcisme moet omvatten, die het potentieel hebben om ons nieuwe inzichten te geven in de pathobiologie van menselijke ziekten en om ons begrip van de intercellulaire genomische variaties te bevorderen.