Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het metabolisme van repaglinide beïnvloeden. Mogelijke interacties moeten daarom door de arts in aanmerking worden genomen: In vitro gegevens wijzen erop dat repaglinide voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8, maar ook door CYP3A4. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen CYP2C8 als het belangrijkste enzym dat bij het metabolisme van repaglinide betrokken is, waarbij CYP3A4 een ondergeschikte rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan worden verhoogd als CYP2C8 wordt geremd. Bijgevolg kan het metabolisme, en daardoor de klaring van repaglinide, worden gewijzigd door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen via remming of inductie beïnvloeden. Speciale voorzichtigheid is geboden wanneer remmers van zowel CYP2C8 als 3A4 gelijktijdig met repaglinide worden toegediend.Op basis van in vitro gegevens lijkt repaglinide een substraat te zijn voor actieve leveropname (organisch aniontransporterend eiwit OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens de plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals is aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder).De volgende stoffen kunnen het hypoglykemische effect van repaglinide versterken en/of verlengen: Gemfibrozil, claritromycine, itraconazol, ketokonazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox, clopidogrel, andere antidiabetische stoffen, monoamine oxidase remmers (MAOI), niet selectieve bèta-blokkerende stoffen, angiotensine converterend enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAID’s, octreotide, alcohol en anabole steroïden.Gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal daags), een remmer van CYP2C8, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) verhoogde de repaglinide AUC 8,1-voudig en de Cmax 2,4-voudig bij gezonde vrijwilligers. De halfwaardetijd werd verlengd van 1,3 uur tot 3,7 uur, wat resulteerde in een mogelijk versterkt en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide om 7 uur was 28,6 maal verhoogd door gemfibrozil. Gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal daags), een matige CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) verhoogde de repaglinide AUC, Cmax en t½ (respectievelijk 1,6-voudig, 1,4-voudig en 1,2-voudig) zonder statistisch significante effecten op de bloedglucosespiegels. Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd waargenomen met een subtherapeutische dosis van repaglinide. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet is vastgesteld bij doseringen hoger dan 0,25 mg voor repaglinide en 320 mg voor trimethoprim, dient gelijktijdig gebruik van trimethoprim met repaglinide te worden vermeden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een zorgvuldige controle van de bloedglucose en een nauwgezette klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).Rifampicine, een krachtige inducer van CYP3A4, maar ook CYP2C8, werkt zowel als inducer als remmer van het metabolisme van repaglinide. Zeven dagen voorbehandeling met rifampicine (600 mg), gevolgd door gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkele dosis van 4 mg) op dag zeven resulteerde in een 50% lagere AUC (effect van een gecombineerde inductie en inhibitie). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis rifampicine werd toegediend, werd een 80% verlaging van de repaglinide AUC waargenomen (effect van alleen inductie). Gelijktijdig gebruik van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de repaglinidedosering noodzakelijk maken, die gebaseerd moet zijn op zorgvuldig gecontroleerde bloedglucoseconcentraties bij zowel het begin van de behandeling met rifampicine (acute remming), na de dosering (gemengde remming en inductie), als bij het staken (alleen inductie) en tot ongeveer twee weken na het staken van rifampicine, wanneer het inductieve effect van rifampicine niet langer aanwezig is. Het kan niet worden uitgesloten dat andere inductoren, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, een soortgelijk effect hebben.Het effect van ketoconazol, een prototype van krachtige en competitieve remmers van CYP3A4, op de farmacokinetiek van repaglinide is bestudeerd bij gezonde proefpersonen. Gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol verhoogde de repaglinide (AUC en Cmax) met een factor 1,2-voudig, waarbij de profielen van de bloedglucoseconcentraties met minder dan 8% veranderden bij gelijktijdige toediening (een enkele dosis van 4 mg repaglinide). Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een remmer van CYP3A4, is ook onderzocht bij gezonde vrijwilligers, en verhoogde de AUC met 1,4-voudig. Er werd geen significant effect op de glucosespiegel bij gezonde vrijwilligers waargenomen. In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdige toediening van 250 mg claritromycine, een krachtige mechanisme-gebaseerde remmer van CYP3A4, de AUC van repaglinide licht met een factor 1,4-voudig en de Cmax met een factor 1,7, en verhoogde de gemiddelde incrementele AUC van seruminsuline met een factor 1,5-voudig en de maximale concentratie met een factor 1,6. Het exacte mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.In een onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers deed de gelijktijdige toediening van repaglinide (eenmalige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (herhaalde dosis van 100 mg) de repaglinide AUC en Cmax respectievelijk ongeveer 2,5-voudig en 1,8-voudig toenemen. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doseringen hoger dan 0,25 mg voor repaglinide, dient het gelijktijdig gebruik van ciclosporine met repaglinide te worden vermeden. Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, moet een zorgvuldige klinische en bloedglucosemonitoring worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).In een interactiestudie met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van deferasirox (30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (eenmalige dosis, 0.5 mg) resulteerde in een toename van de systemische blootstelling (AUC) aan repaglinide tot 2,3-voudig (90% CI ) van de controle, een 1,6-voudige (90% CI ) toename van de Cmax, en een kleine, significante afname van de bloedglucosewaarden. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doseringen hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, dient het gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide te worden vermeden. Indien de combinatie noodzakelijk blijkt, moet een zorgvuldige klinische en bloedglucosecontrole worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).In een interactiestudie met gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdige toediening van clopidogrel (300 mg laaddosis), een CYP2C8-remmer, de repaglinideblootstelling (AUC0∞) 5,1-voudig en voortgezette toediening (75 mg dagelijkse dosis) verhoogde de repaglinideblootstelling (AUC0∞) 3,9-voudig. Er werd een kleine, significante daling van de bloedglucosewaarden waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van de gelijktijdige behandeling bij deze patiënten niet is vastgesteld, dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en repaglinide te worden vermeden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dient een zorgvuldige controle van de bloedglucose en een nauwgezette klinische bewaking te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).β-blokkerende geneesmiddelen kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.Gelijktijdige toediening van cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine met repaglinide, allemaal CYP3A4-substraten, heeft de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant gewijzigd.Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine bij steady state, wanneer het werd toegediend aan gezonde vrijwilligers. Doseringsaanpassing van deze stoffen bij gelijktijdige toediening met repaglinide is daarom niet nodig.De volgende stoffen kunnen het hypoglykemische effect van repaglinide verminderen:Orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathomimetica.Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend aan of ingetrokken bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwlettend worden geobserveerd op veranderingen in de glykemische controle.Wanneer repaglinide samen wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die voornamelijk door de gal worden uitgescheiden, zoals repaglinide, moet elke mogelijke interactie worden overwogen.
Pediatrische populatie
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd bij kinderen en adolescenten.