Patient 3.Een voorheen gezonde 35-jarige man uit India werd in januari 2009 opgenomen op de spoedeisende hulp met 72 uur lang koorts (38,9°C) en pijn op de borst. Bij opname had hij dyspneu met hypoxemie en tachypneu (PO2 van 5,9 kPa en hartslag van 117 bpm). De eerste laboratoriumtesten toonden leukopenie (2,2 × 109/liter met 1,9 × 109/liter PMN), een C-reactief proteïnegehalte van 193 mg/liter, en negatieve urinetesten voor pneumokokkenantigeen. Behandeling werd gestart met amoxicilline-clavulanaat (1 g elke 8 uur) en ofloxacine (200 mg elke 12 uur). De patiënt ontwikkelde al snel een acuut respiratoir distress-syndroom waarvoor niet-invasieve beademing nodig was, evenals melkzuurose (2,4 mmol/liter). Röntgenfoto’s van de borst toonden bilaterale pneumonie zonder pleurale effusie. Een CT-scan bevestigde bilaterale longontsteking geassocieerd met verspreide necrotiserende laesies (Fig. 3). Bronchoscopie toonde hemorragische alveolaire vloeistof. Methicilline- en clindamycine-gevoelige S. aureus werd uit bronchoalveolaire lavagevloeistof in reincultuur teruggevonden (108 CFU/ml); de MIC voor vancomycine was 1,5 mg/liter. Op dag 2 werd aangetoond dat het isolaat drager was van de PVL-genen. Deze MSSA-stam was ST217 en behoorde tot klonaal complex 22 (CC22). De antibiotische behandeling werd gewijzigd in linezolid (600 mg om de 12 uur), clindamycine (600 mg om de 8 uur), en ofloxacine (200 mg om de 12 uur), plus IVIg (Tegeline 1 g/kg/dag gedurende drie opeenvolgende dagen). De toestand van de patiënt verbeterde en de ademhalingsondersteuning werd afgebouwd. Zijn laboratoriumwaarden verbeterden tegelijkertijd, met een toename van het aantal leukocyten tot 10,2 × 109/liter op dag 3 en een daling van het C-reactief proteïnegehalte. Hij werd op dag 8 van de intensive care ontslagen. De behandeling met linezolid en clindamycine werd gedurende 15 dagen voortgezet, en de patiënt werd op dag 23 uit het ziekenhuis ontslagen. Serologische tests en PCR waren negatief voor influenzavirus. PVL in seriële sputummonsters werd gekwantificeerd met een enzyme-linked immunosorbent assay-methode (1); de concentratie bereikte een piek van 3,6 mg/liter op dag 2 en daalde snel toen de antitoxinebehandeling werd gestart (0,06 mg/liter op dag 5) (Fig. 2). Follow-up consultaties toonden een gezonde man zonder klinische tekenen van pulmonale recidief. Twee maanden later bevestigde een CT-scan een quasi-volledige regressie van de longlaesies.
Een CT-scan bevestigde bilaterale pneumonie geassocieerd met gedissemineerde necrotiserende laesies (pijlen) bij patiënt 3.
Panton-Valentine leukocidine (PVL)-positieve Staphylococcus aureus-stammen zijn in verband gebracht met necrotiserende pneumonie als complicatie van influenza of andere door het ademhalingsvirus veroorzaakte ziekte (2, 8, 9, 14, 15, 17). Necrotiserende longontsteking treft vooral kinderen en jonge volwassenen (mediane leeftijd, 14 jaar) en is in de helft tot driekwart van de gevallen fataal (8, 9). De dood treedt meestal snel in, na een mediane tijd van slechts 4 dagen.
Het risico van superinfectie door PVL-producerende S. aureus-stammen kan door influenza worden verhoogd. De incidentie van gedocumenteerde S. aureus coïnfectie is in de Verenigde Staten tijdens de influenzaseizoenen 2004-2007 namelijk vervijfvoudigd ten opzichte van de incidentie in interpidemische perioden (5). Kallen et al. identificeerden 51 gevallen van community-acquired S. aureus pneumonie in 19 Amerikaanse staten tijdens het griepseizoen 2006-2007, waarvan 79% methicillineresistente stammen betrof en 51% fataal was (11). In de studie van Hageman et al. (10) werden PVL-genen gedetecteerd in 85% van de in de gemeenschap verworven S. aureus-stammen die pneumonie veroorzaakten tijdens het griepseizoen 2003-2004.
Het begin van leukopenie en hemoptoë bij grieppatiënten met een snel uitgebreid pneumonieënsyndroom is suggestief voor necrotiserende pneumonie en is onafhankelijk geassocieerd met een slechte uitkomst in multivariate analyse (9). In een eerdere serie van 50 gevallen van stafylokokken necrotiserende pneumonie, was de overlevingskans minder dan 10% onder patiënten met leukocytenaantallen lager dan 3 × 109/liter (9).
Necrotiserende pneumonie is zowel zeldzaam als snel dodelijk, nieuwe therapeutische benaderingen zijn moeilijk te evalueren, deels om ethische redenen, waardoor de nadruk op experimentele studies ligt. PVL komt tot overexpressie in aanwezigheid van β-lactamines, maar de expressie ervan kan worden geblokkeerd door een toxine-onderdrukkend middel, zoals clindamycine, linezolid of rifampine, te combineren met bactericide antibiotica die op de celwand inwerken (3, 4, 16). Bovendien blokkeert intraveneus immunoglobuline (IVIg) het lytische effect van PVL op polymorfonucleaire cellen (PMN) in vitro (6).
Wij beschrijven drie gevallen van ernstige en snel progressieve necrotiserende longontsteking als gevolg van PVL-positieve stammen van S. aureus, waarvan er één methicillineresistent was. De drie patiënten hadden minimale leukocytenaantallen van minder dan 3 × 109/liter, en twee hadden hemoptoë. PVL werd gemeten in sputummonsters van één patiënt en bleek een piek te vertonen op de tweede ziekenhuisdag. Clindamycine werd toegevoegd aan het lopende antibioticakuur 15 uur na ziekenhuisopname in één geval, terwijl clindamycine, linezolid, en IVIg werden toegediend 14 uur na opname in het tweede geval en binnen 24 uur in het derde geval. Alle drie de patiënten overleefden.
De drie hier beschreven gevallen suggereren dat snelle toediening van antitoxinische therapie met clindamycine/linezolid en/of IVIg de uitkomst van PVL-geassocieerde stafylokokkennecrotiserende pneumonie kan verbeteren (13), zelfs wanneer er verergerende factoren aanwezig zijn. Hoewel gebaseerd op drie waarnemingen met de kwantificering van PVL in respiratoire monsters voor slechts één geval, suggereert het ook dat necrotiserende pneumonie kan evolueren door opeenvolgende fasen (Fig. 2). De eerste fase, waarin het aantal leukocyten waarschijnlijk normaal is, wordt gekenmerkt door een influenza-achtig syndroom dat kan worden gevolgd door het optreden van klinische of radiologische longaandoeningen. De daaropvolgende acute “toxische” fase komt overeen met het begin van pulmonale infiltratie, hemoptoë en leukopenie die, naar analogie van in vitro en dierlijke waarnemingen, een gevolg kan zijn van verergerde ontsteking door de massale instroom van PMN en de daaropvolgende lysis van deze cellen door PVL (7, 12). De productie van PVL piekte tijdens deze fase bij onze patiënt 3, waarbij een concentratie van 3,6 mg/liter in sputummonsters werd bereikt. Abcesvloeistof PVL concentraties boven 1 mg/liter zijn in verband gebracht met een grotere abcesgrootte (1). In een in vitro systeem zijn zelfs zeer lage PVL concentraties in staat leukopenie te induceren (7), en het effect van de directe toediening van PVL in het muizen pneumonie model herinnert aan het necrotische aspect van longweefsel bij autopsie (8, 12). Bij onze drie patiënten kan deze toxische fase zijn opgeheven door de snelle toediening van clindamycine, linezolid, en/of IVIg. De laatste fase is een meer klassieke etterende fase, met abcesvorming, leukocytenaantallen van 20 × 109 tot 30 × 109/liter (zoals bij onze drie patiënten), en geen detecteerbare PVL. Dumitrescu et al. (3) toonden aan dat β-lactam middelen PVL-afgifte upreguleren en dat de combinatie van β-lactam met clindamycine, rifampine, of linezolid PVL-inductie onderdrukte.
Het is opmerkelijk dat alle drie de patiënten een duidelijke klinische verbetering vertoonden ondanks de persistentie van S. aureus in de longen. Dit suggereert dat het belangrijkste doel van de behandeling in de vroege levensbedreigende stadia van de ziekte zou moeten zijn om de effecten van het toxine tegen te gaan, door de productie ervan te remmen of de biologische effecten ervan te blokkeren, in plaats van het verkrijgen van bacteriële klaring. Een nieuwe stijging van het aantal leukocyten zou erop wijzen dat dit doel is bereikt. Voor een volledig herstel is klaring van de bacterie echter duidelijk noodzakelijk en daarom moet een bacteriedodende behandeling zowel gelijktijdig met een antitoxinebehandeling als na de crisisfase worden gegeven.
De conclusie is dat in geval van ernstige in de gemeenschap opgelopen pneumonie onmiddellijk moet worden begonnen met een empirische behandeling die werkzaam is tegen de belangrijkste veroorzakende bacteriesoort (Streptococcus pneumoniae). Als in deze setting een snelle daling van het aantal leukocyten wordt waargenomen, moet PVL-producerende S. aureus worden verdacht en moet snel een antibioticum dat de toxine-expressie blokkeert worden toegevoegd aan de lopende antibioticatherapie (gekozen op grond van de plaatselijke epidemiologische situatie); het gebruik van IVIg moet worden overwogen in de ernstigste gevallen. Clindamycine is werkzaam tegen de meeste MRSA-isolaten van de klonale groepen USA300 (in de Verenigde Staten) en ST80 (in Europa). Verdere klinische studies zouden bevestiging van deze aanbevelingen mogelijk kunnen maken.