Rubinstein-Taybi syndroom: klinische kenmerken, genetische basis, diagnose en behandeling

Typische kenmerken

RSTS wordt gekenmerkt door een langzame ontwikkeling van lengte en gewicht, microcefalie, dysmorfe gelaatstrekken, brede duimen, en grote tenen . De prenatale ontwikkeling is normaal, met gemiddelde of bijna-normale groeiparameters bij de geboorte. De groeidiagrammen naderen meestal de ondergrens van de normaliteit in de eerste postnatale periode, voornamelijk als gevolg van hypo-feeding verergerd door gastro-oesofageale reflux. Vervolgens kan de neiging tot overgewicht of obesitas (vroeger bij mannen dan bij vrouwen) worden waargenomen tijdens de adolescentie. Specifieke en recent herziene groeidiagrammen zijn essentieel voor een juiste beoordeling van de groei van de getroffen personen. De gelaatstrekken worden voornamelijk gekenmerkt door een lage frontale haarlijn, gebogen/dikke wenkbrauwen, neerwaartse palpebrale spleten, een vooruitstekende spitneus met columella onder alae nasi, dysplastische en laag aangezette oren, een gewelfd gehemelte, milde micrognathie, gebitsafwijkingen (veranderde conformatie, malocclusie en overbevolking van de tanden), en een atypische glimlach (“grimacing”) met bijna volledig gesloten ogen (figuur 1). De voeten en handen hebben meestal een vergrote eerste vinger en clinodactylie van de vijfde vinger (figuur 2), terwijl polydactylie met bifide duimen en eerste tenen zelden wordt waargenomen. Andere skeletafwijkingen omvatten geabduceerde duimen, wervelafwijkingen, laxiteit van de ligamenten, ernstige en langdurige aseptische ontsteking van de kop van het dijbeen, afwijkingen die lijken op de ziekte van Perthes (3%), en soms verschuiving van de epifyse van het bovenste dijbeen. In het bijzonder is een hoog risico van cervicale wervelafwijkingen (instabiliteit van C1-C2, os odontoideum, hypoplasie van de dens, fusie van de cervicale wervels) gemeld, met mogelijke stenose bij de craniovertebrale junctie, die cervicale myelopathie kan veroorzaken. Complexe neuroradiologische problemen waaronder corpus callosum dysgenese (17%), Chiari type I malformatie met of zonder syringomyelia, Dandy Walker malformatie en hydrocephalus, en tethered cord zijn gerapporteerd en worden nog steeds onderzocht. Cerebrovasculaire afwijkingen zoals spontane dissectie van de supraaortale slagaders en cerebraal infarct als gevolg van dissecterend aneurysma van de voorste cerebrale slagader zijn ook gemeld. Bij RSTS-patiënten kan echter elk orgaan worden aangetast. Mogelijke misvormingen, medische problemen en complicaties zijn onder meer (tabel 1):

• conductieve en/of sensorineurale doofheid, recidiverende middenoorinfecties, recidiverende luchtweginfecties, immuundeficiënties ;

• nonspecifieke afwijkingen van de elektro-encefalografie (EEG) (57-66%) en toevallen (25%) ;

cataract, unilateraal of bilateraal iris/retinale/optische zenuw coloboma (9-11%), glaucoom, lacrimale duct obstructies (38-47%), refractieve fouten (41-56%), en strabismus (60-71%) . Bovendien hebben Jacobs et al. voor het eerst perifere avasculariteit beschreven met fluoresceïne angiografie in 2012 ;

tandheelkundige problemen: talon cusps (73%), glazuur hypoplasie, en abnormaal aantal tanden ;

congenitale hartziekten: atriumseptumdefect, ventrikelseptumdefect, patent ductus arteriosus, coarctatie van de aorta, pulmonale stenose, bicuspide aortaklep, pseudotruncus, aortastenose, dextrocardie, vasculaire ringen, en geleidingsstoornissen (24-38%) . Occasionele associatie van hypoplastische linker hart met RSTS is ook gemeld ;

niermisvormingen (52%) en cryptorchidisme (78-100%) ;

• endocriene stoornissen: congenitale hypothyreoïdie , schildklier hypoplasie, GH-deficiëntie, en hypofyse hypoplasie ;

gastro-intestinale stoornissen: gastro-oesofageale reflux, constipatie (40-74%), en megacolon/Hirschsprung ziekte ;

• obstructieve slaap apneu, anesthesie en intubatie complicaties ;

huidproblemen waaronder pilomatrixomas, ingegroeide teennagels, paronychia, en de neiging tot het vormen van keloïden (24%) ;

• kankers, vooral van neurale en ontwikkelingsoorsprong (neuroblastoom, medulloblastoom, oligodendroglioom, meningeoom, feochromocytoom, rhabdomyosarcoom, leiomyosarcoom, seminoom, odontoom, choristoom, en pilomatrixomen . Leukemie en lymfoom zijn ook gemeld ;

• hirsutism

  

  Typical facies of a RSTS patient, including arched eyebrows, slanted palpebral fissures, protruding beaked nose with columella below alae nasi, arched palate, mild micrognathia, labial commissures facing upward, teeth anomalies, and an atypical smile (“grimacing”) with nearly completely closed eyes.

  

  Typical hands of a RSTS patient, including enlarged first finger and clinodactyly of the fifth finger.

De neonatale periode van personen met RSTS wordt doorgaans gekenmerkt door hypotonie en vertraagde psycho-motorische ontwikkeling, met een wisselende mate van verstandelijke handicap. Bijvoorbeeld, de intelligentie quotiënt (IQ) score van RSTS-patiënten in de neonatale periode varieert meestal van 25 tot 79 (gemiddelde: 36-51) . In 2009 beschreven Galèra et al. drie kardinale kenmerken van RSTS: korte aandachtsspanne, motorische stereotypieën, en slechte coördinatie. Zowel RSTS patiënten met klassieke RSTS en milde verstandelijke beperking als RSTS patiënten met atypische RSTS en milde verstandelijke beperking zijn gerapporteerd . Daarom is in de mildste gevallen een vroege diagnose bijzonder moeilijk, en moeten de belangrijkste ontwikkelingsstadia strikt worden gevolgd om snel te beginnen met specifieke en geïndividualiseerde stimulatie. Bovendien, hoewel RSTS patiënten meestal vriendelijke en sociale kenmerken hebben, kunnen gedragsstoornissen, stemmingswisselingen, en obsessief-compulsieve stoornissen nog steeds worden waargenomen, vooral op volwassen leeftijd.

Overgang en gezondheidszorg op volwassen leeftijd

Meer dan 90% van de individuen met RSTS overleven de volwassenheid , en de gezondheidszorg voor deze patiënten is bijzonder complex, tijdrovend, en vaak niet gestandaardiseerd in specifieke richtlijnen. De medische problemen van de meeste genetische syndromen veranderen vaak met de leeftijd en er is beperkte kennis over het beheer van volwassenen met genetische syndromen . Volwassen personen met RSTS zijn gedocumenteerd, maar er zijn slechts een paar overzichtsstudies over volwassenen met RSTS beschikbaar. In deze overzichtsstudies hadden volwassen RSTS-patiënten relevante medische problemen en de meesten van hen hadden overgewicht of obesitas. Een aantal gedragsfenotypen zoals angst, stemmingsinstabiliteit en agressief gedrag kunnen optreden tijdens de adolescentie. Verzorgers rapporteerden verminderde vaardigheden in de loop van de tijd bij 32% RSTS proefpersonen en enig verslechterend gedrag bij 37% RSTS patiënten, hetgeen consistent is met het rapport van Hennekam et al. in 1992 . Daarom is nazorg belangrijk om de psychiatrische problemen die met de leeftijd ontstaan te identificeren en te behandelen. Tenslotte kan de prevalentie van RSTS hoger zijn dan de oorspronkelijke schatting als gevolg van late diagnose, met name in de mildere gevallen.

Diagnostische benaderingen

Individuen met verdenking op RSTS moeten worden geëvalueerd door pediatrische genetici met kennis van dysmorfologie. Een aantal moleculaire technieken worden veel gebruikt bij genetische analyses van RSTS. Onder de tests kan karyotype-analyse zeldzame cytogenetisch zichtbare afwijkingen (translocaties, inversies of deleties) aantonen; hoewel het resultaat meestal normaal is, moet deze beoordeling in ieder geval worden uitgevoerd om mogelijke herschikkingen te identificeren. FISH kan microdeleties opsporen, met een detectiegraad van 5-10% . Met behulp van deletie/duplicatieanalyses kunnen exonische of gehele-gen deleties/duplicaties worden opgespoord die niet detecteerbaar zijn met sequentieanalyse van de coderende en flankerende intrinsieke regio’s van het genomisch DNA. Er kunnen verschillende methoden worden gebruikt (kwantitatieve PCR, lange-afstand PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) en chromosomale microarray). Stef et al. ontdekten deleties bij 17 (20,5%) van 83 patiënten met behulp van array-CGH en kwantitatieve multiplex fluorescent-PCR . Moleculaire analyse kan ook mutaties in CREBBP- en EP300-genen identificeren. Pathogene varianten van het CREBBP-gen werden geïdentificeerd in 50-70% van de RSTS-patiënten, terwijl mutaties in het EP300-gen werden gerapporteerd in ongeveer 5-8% van de RSTS-patiënten door Roelfsema et al. , Bartholdi et al. , Negri et al.

Genotype-fenotype correlaties

Er is weinig bekend over genotype-fenotype correlaties van RSTS. Er is een ernstig fenotype gerapporteerd bij RSTS-patiënten met grote deleties, maar andere studies ondersteunen deze genotype-fenotype associatie niet. Een associatie tussen een lager IQ en autistische kenmerken met grote deleties bij RSTS patiënten is echter mogelijk . Daarom bevelen Calì et al. MLPA aan die deze grote deleties kan identificeren voor het screenen van RSTS patiënten met een lager IQ en autistische kenmerken. Mutaties buiten het histon acetyltransferase (HAT) domein werden geassocieerd met een mild fenotype . Bovendien kan somatisch mozaïcisme ook worden geassocieerd met milde RSTS . Minder dan 20 RSTS patiënten met EP300 mutaties zijn tot nu toe geïdentificeerd en gekarakteriseerd. EP300 mutaties zijn geassocieerd met zwangerschapsvergiftiging bij vrouwen met een door RSTS getroffen zwangerschap; huidbetrokkenheid en een mild fenotype in skeletafwijkingen en neuropsychiatrische problemen zijn beschreven.

Genetische counseling

De meeste RSTS-gevallen zijn sporadisch en tot op heden zijn slechts enkele RSTS-gevallen gemeld die broers en zussen betroffen. Verticale overdracht is uiterst zeldzaam. Hoewel het recidiverisico van RSTS over het algemeen laag is, moet voor een prenatale diagnose van RSTS de juiste genetische counseling worden gegeven. Somatisch mosacisme, bijvoorbeeld, werd bevestigd in de klinisch niet getroffen vader van een jongen met RSTS en in de mild getroffen vader van drie vrouwen met RSTS . Bovendien werd germline mosaicisme verondersteld in twee RSTS gevallen. Op basis van deze rapporten is het recidiverisico van RSTS ongeveer 0,5-1%.

Behandeling

Hoewel er belangrijke vooruitgang is geboekt in de kennis van klinische manifestaties en de natuurlijke geschiedenis van RSTS, zijn richtlijnen voor de gezondheidszorg en nazorg van RSTS niet goed bijgewerkt na het voorstel van Wiley et al. in 2003 (Tabel 2) . Nieuwe genetische en epigenetische therapieën kunnen veelbelovende benaderingen zijn voor de behandeling van RSTS , maar er is dringend behoefte aan verbetering en personalisering van het standaard follow up protocol. Op basis van onze kennis en van de kritische aspecten die wij hieronder bespreken, hebben wij ons voorstel voor follow-up opgesteld (tabel 3).

Het beheer moet worden aangepast in de adolescente leeftijd, vanwege de bekende verschillen op sommige punten (met name oogheelkundige kenmerken, neiging tot obesitas en stemmingsstoornissen).

Onbekende en kritieke kwesties bij RSTS

Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het onderzoek naar de genetische basis en de medische aspecten van RSTS, wat bijdraagt aan de eerste klinische diagnose en de daaropvolgende bevestiging door middel van moleculaire analyses. Gezien de complexiteit en zeldzaamheid van dit syndroom, zijn er nog talrijke onbeantwoorde vragen over RSTS. Daarom moet verder onderzoek worden gericht op klinische diagnose en behandeling, alsmede op genotype-fenotype correlatie.

Gebaseerd op onze ervaring, moeten abnormale groeipatronen zoals gezien op standaard groeidiagrammen worden benadrukt in de diagnostische criteria van RSTS. Bovendien zouden de klinische diagnostische criteria en de screening verder kunnen worden ingedeeld naar prenatale, kinder- en adolescente periode. Met name de aanwezigheid van normale groei in de baarmoeder, in combinatie met andere markers zoals brede duimen/halluces en andere misvormingen, is nuttig bij de differentiaaldiagnose van RSTS van andere syndromen (bijv. Cornelia de Lange syndroom). Kindergenetici moeten meer aandacht besteden aan verbrede distale vingerkootjes: bij bestudering van de foto’s van patiënten die naar moleculaire analyses zijn gestuurd, vonden we bij een grote meerderheid dit teken, dat niet in de klinische kaarten was vermeld. Vergrote eerste vinger is een kenmerk dat grotendeels bekend is, maar ook voorkomt bij andere syndromen zoals acrocephalopolysyndactylie, terwijl de conformatie van de distale vingerkootjes meer specifiek lijkt voor RSTS. Bovendien zijn talon cuspen, die vaak over het hoofd worden gezien, ook zeer specifiek voor RSTS. Een multicenter prevalentiestudie van hersen- en wervelkolomafwijkingen is nodig, gezien de verschillende rapporten en de zowel diagnostische als prognostische betekenis van deze kenmerken; een screenende hersen/medullaire MRI zou nuttig kunnen zijn als aanvulling op de basis diagnostische work-up. Wat de endocrinologische kenmerken betreft, werd recent meer informatie toegevoegd, in het bijzonder over de vorm en de functie van de schildklier, en we zijn persoonlijk op de hoogte van twee andere gevallen met milde hypothyiroidie en een kleine schildklier. Naast verstandelijke beperkingen zijn enkele gedragsveranderingen bekend bij RSTS patiënten, maar er is geen significant bewijs voor de diagnostische waarde van deze neuropsychiatrische kenmerken bij de diagnose van RSTS. Daarom zijn geen neuropsychiatrische kenmerken sterk genoeg om opgenomen te worden in de diagnostische criteria van RSTS, hoewel sommige kenmerken meer suggestief kunnen zijn voor EP300 mutaties. In deze gevallen is ID mild of afwezig en overheerst gedragsstoornis (i.e. angst). Andere kenmerken die wijzen op EP300 mutaties zijn pre-eclampsie en minder significante afwijkingen in het eerste cijfer, wat de aanzet geeft tot het opstellen van differentiële criteria voor EP300, en voor een nauwkeuriger en geïndividualiseerd labo-stroomdiagram. Voor zover wij weten is dit de enige mogelijke wijziging in de volgorde van moleculaire onderzoeken, aangezien andere genotype-fenotype correlaties slechts tentatief zijn. Tijdens de nazorg van RSTS kunnen tal van niet-specifieke complicaties optreden; daarom is het moeilijk een algemeen en efficiënt nazorgprotocol op te stellen. Bovendien zijn er geen robuuste genotype-fenotype correlaties vastgesteld. In het algemeen moeten orthopedische follow-up, dieetmonitoring in de adolescentie en neuropsychiatrische perioden, en oogheelkundige evaluaties bij volwassenen centraal staan. Een minder strikt opvolgingsprotocol is wellicht alleen aangewezen voor RSTS-patiënten met EP300-mutaties , met de nadruk op huidproblemen (pilomatrixomen en nevi) die waarschijnlijk frequenter voorkomen dan bij patiënten met CREBBP-mutaties. Wat betreft genetische counseling, speekselborstel en genetische tests zijn belangrijk voor de evaluatie van het risico van recidief bij ouders met germinale en somatische mozaïcisme.

Een discussie over kritische aspecten van de vooruitgang in het begrijpen van RSTS etiopathogenese valt buiten het bestek van dit overzicht, maar verschillende muismodellen zijn gemaakt met interessante resultaten.