Salzmann Nodular Degeneration

Salzmann’s nodular degeneration SND is a slowly progressive condition in which gray-white to bluish nodules measuring 1-3 mm are seen anterior to Bowman’s layer of the cornea, usually bilaterally,,. These elevated nodules can be located near the limbus or in the mid-peripheral cornea.

Etiologie

Er is tot op heden geen specifieke oorzakelijke etiologie beschreven. Anekdotisch bewijs suggereert dat deze ziekte kan optreden na chronische hoornvliesaandoeningen; veel gevallen lijken echter idiopathisch te zijn, ontstaan bij patiënten zonder voorgeschiedenis van keratitis. Genetische oorzaken zijn ook beschreven.

Risicofactoren

Meibomian gland dysfunction is de meest voorkomende coëxistente aandoening. Het is aangetoond dat SND samen voorkomt bij patiënten met een voorgeschiedenis van oogoppervlakziekten, waaronder phlyctenulosis, vernale keratoconjunctivitis, interstitiële keratitis, trachoom, roodvonk, mazelen, en andere virale ziekten. SND kan ook voorkomen bij patiënten met chronisch droge ogen, chronische blepharitis, trichiasis, eerder oculair trauma, en postoperatief (inclusief na cataractverwijdering),. SND is ook beschreven in associatie met de ziekte van Crohn. Bijkomende associaties die zijn gepostuleerd zijn contactlensgebruik en perifere vascularisatie van het hoornvlies.

Epidemiologie

72%-88% van de gevallen komt voor bij vrouwen. SND komt het meest voor bij Kaukasische vrouwen in het zesde decennium van hun leven, maar kan gezien worden bij zowel mannen als vrouwen van alle leeftijden vanaf de adolescentie. De ziekte wordt in 58%-67% van de gevallen bilateraal gezien.

Algemene pathologie

Typische tekenen op H&E-kleuring zijn onder meer een afwezige of gebroken Bowman’s laag en een verdund epitheel dat de knobbeltjes bedekt, naast ongeorganiseerde subepitheliale collageenfibrillen (figuur 1),.

Figuur 1. Er is een knobbel van gehyaliniseerd materiaal te zien dat een verhoging veroorzaakt van het verzwakte hoornvliesepitheel dat er overheen ligt. Een defect in de Bowman’s laag is ook te zien in de periferie van de knobbel (rechterzijde).

In vivo confocale microscopie toont een normaal epitheel in het centrale hoornvlies met zeldzame sub-basale zenuwvezels die een toegenomen dikte vertonen en niet vertakt zijn. Af en toe zijn rond deze vezels reflecterende cellulaire elementen te zien. Zenuwvezels in het stroma van het hoornvlies zijn ook abnormaal in die zin dat hun vertakkingen zeer dik en kronkelig zijn met sterk reflecterende segmenten en “traktaten met korrelig aspect” bevatten. Deze abnormale stromale zenuwen lijken op regenererende zenuwen die kunnen worden gezien na penetrerende keratoplastie. Diepe stroma en endotheelcomponenten lijken niet te zijn veranderd. De perifere zone van Salzmann-knobbels vertoont basale epitheelcellen die abnormaal langgerekt lijken. Sterk reflecterende structuren (die geactiveerde keratocyten vertegenwoordigen) zijn aanwezig in zowel de perifere zone als in de subepitheliale stroma van het centrale deel van de nodules.

Lichtmicroscopie (figuur 1) toont dichte afzettingen van gehyaliniseerde, onregelmatig gerangschikte collageenvezels anterieur aan een gefragmenteerde en soms afwezige Bowman’s laag,. Het weefsel dat de Salzmann knobbeltjes bedekt vertoont een verzwakt epitheel dat slechts 1-2 lagen discontinue, langwerpige basale cellen bevat, naast 2-3 meer hyperchromatische lagen erboven. Het stroma van het hoornvlies bevat ongelijk verdeelde keratocyten en ongeorganiseerde collageenbundels. Van de keratocyten in de nodulaire stroma is niet aangetoond dat ze mitotisch actief zijn; ze lijken eerder op geactiveerde fibroblasten of myofibroblasten van de anterieure stroma tijdens hoornvliesherstel.

Morfometrische analyse levert een verdund hoornvliesepitheel (2-4 vouwen) op dat de Salzmann-nodules bedekt.

De Pathologieatlas van de American Academy of Ophthalmology bevat een virtuele microscopie-afbeelding van Salzmann Nodulaire Degeneratie.

Pathofysiologie

Eén hypothese suggereert dat enzymatische vernietiging van de Bowman-laag resulteert in migratie en proliferatie van keratocyten uit het posterieure stroma, resulterend in secundaire afzetting van extracellulaire matrixcomponenten in nodulaire gebieden.

Salzmann-nodules bestaan uit een hypercellulair gebied van extracellulaire matrix dat wordt gezien tussen een verdund overliggend cornea-epitheel en een gefragmenteerde of afwezige Bowman-laag. De cellulaire elementen binnen deze nodules zijn gekleurd met vimentine (vergelijkbaar met fibroblasten). De basale epitheelcellen die de knobbeltjes bedekken kleuren negatief voor matrix metalloproteinase-9 maar positief voor matrix metalloproteinase-2 (MMP-2). MMP-2 komt normaal niet tot expressie in terminaal gedifferentieerd epitheel van de centrale cornea. Dit eiwit heeft het vermogen om collageen type IV op te lossen, dat de belangrijkste component is van het corneale epitheliale basismembraan. De expressie van MMP-2 door de basale epitheelcellen die de Salzmann nodules bedekken, suggereert dat deze cellen kunnen bijdragen tot de vernietiging van de Bowman laag, wat vervolgens kan leiden tot migratie en proliferatie van keratocyten en afzetting van extracellulaire matrix in nodulaire gebieden. Er is verondersteld dat MMP-2 overexpressie in de basale epitheelcellen die de Salzmann nodules bedekken optreedt door inductie als gevolg van een zich ophopende nodule; het is echter onduidelijk wat dan precies de oorzaak kan zijn geweest van het ontstaan van de nodule.

Immunohistochemische analyse van eiwitexpressie in de basale epitheelcellen suggereert dat deze cellen een hoge metabole activiteit hebben-een kenmerk dat ook wordt gezien in de voorbijgaande amplificerende epitheelcellen van de limbus. Deze bevinding impliceert de betrokkenheid van de epitheelcellen bij de vorming van de subepitheliale collageenelementen die in Salzmann knobbels worden gezien. Dit correleert op zijn beurt met de klinische associatie die is beschreven tussen chronische oculaire oppervlakte ziekte (die het corneale epitheel aantast) en de ontwikkeling van SND.

Ook is een autoimmuun etiologie gesuggereerd in termen van de pathogenese van SND.

ongeacht de biochemische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de pathogenese van deze ziekte, kan SND resulteren in klinisch duidelijk astigmatisme vanwege de aard van het karakteristieke nodulaire patroon.

Diagnose

De diagnose van SND wordt gewoonlijk klinisch gesteld. Spleetlamponderzoek kan grijs-witte tot blauwachtige knobbeltjes aantonen posterieur aan het hoornvliesepitheel. Deze knobbeltjes kunnen soms gekleurd zijn met fluoresceïne (figuur 2). Topografie van het hoornvlies kan een significant onregelmatig astigmatisme als gevolg van Salzmann-knobbeltjes aantonen (figuur 3).

Figuur 2. Fluoresceïne-kleuring toont discrete knobbeltjes in het hoornvlies.

Figuur 3. Topografische weergave van het hoornvlies onthult significant onregelmatig astigmatisme bij een patiënt met SND.

Histopathologie, uitgevoerd op een chirurgisch preparaat, kan stromale littekenvorming, een dun overliggend hoornvliesepitheel en een gefragmenteerde of afwezige Bowman’s laag onthullen (zie figuur 1).

Geschiedenis en lichamelijk onderzoek

Deze patiënten presenteren zich gewoonlijk met geleidelijk, pijnloos verlies van het gezichtsvermogen, zowel dichtbij als veraf. Zij kunnen al dan niet een voorgeschiedenis hebben van een chronische oogoppervlakteziekte zoals hierboven beschreven. Patiënten kunnen ook klagen over een “vreemd voorwerp gevoel” aan de oppervlakte van hun oog. Spleetlamponderzoek kan witte tot blauwgrijze knobbeltjes binnen het hoornvlies aantonen (figuur 4).

Figuur 4. Verhoogde blauwgrijze laesies zijn zichtbaar in het midden van het perifere hoornvlies.

Symptomen

Verminderde gezichtsscherpte, epifora, fotofobie en chronisch vreemd lichaam gevoel zijn de meest voorkomende symptomen. SND kan ook asymptomatisch zijn in ongeveer 15% van de gevallen.

Differentiële diagnose

Corneale littekenvorming en astigmatisme, sferoïdale degeneratie, of hoornvliesslijtage kunnen zich presenteren met een vergelijkbare verslechtering van gezichtsscherpte.

Behandeling

Een spontane oplossing is tot op heden niet gerapporteerd – de behandeling bestaat uit ofwel medische behandeling ofwel chirurgische verwijdering van de nodulaire laesies, afhankelijk van het klinische beeld van de patiënt. Chirurgische behandeling (indien geïndiceerd) leidt meestal tot snelle verbetering van de gezichtsscherpte.

Conservatieve behandeling kan bestaan uit behandeling van de mogelijk onderliggende etiologie (indien bekend).

Medische behandeling, die de meeste patiënten met succes behandelt, kan bestaan uit oculaire smering, steroïde oogdruppels, warme kompressen en goede ooglidhygiëne.

chirurgische indicaties zijn oculair ongemak (d.w.z. meestal een “vreemd lichaam gevoel”) of verminderde gezichtsscherpte als gevolg van onregelmatig astigmatisme.

Superficiële keratectomie resulteert in 90% van de gevallen met succes in verbetering van de gezichtsscherpte. Recidieven komen zeer vaak voor (ongeveer 22% na een gemiddelde follow-up van 61 maanden); recidieven die significant genoeg zijn om het gezichtsvermogen te beïnvloeden, komen echter slechts in 5-20% van de gevallen voor. Als na oppervlakkige keratectomie een visueel significante anterieure stromale waas blijft bestaan, kan fototherapeutische keratectomie als aanvullende therapie worden toegepast.

In sommige gevallen kan met oppervlakkige keratectomie het verheven nodulaire weefsel gemakkelijk van het hoornvliesoppervlak worden gescheiden, waarbij de laag van Bowman (indien aanwezig) onaangeroerd blijft. Deze operaties worden gevolgd door fototherapeutische keratectomie om een homogeen hoornvlies te verkrijgen. Recidief is zeldzaam in dergelijke gevallen. Fototherapeutische keratectomie kan worden uitgevoerd met of zonder topische mitomycine-C; deze procedure kan echter een myopische verschuiving veroorzaken.

In andere gevallen, die vaak gecompliceerd zijn met grote perifere vascularisatie, is er sprake van moeilijk te verwijderen knobbeltjes en blijven na oppervlakkige keratectomie diepere defecten in de laag van Bowman en het oppervlakkige stroma achter. In deze gevallen kunnen postoperatief meerdere maskeer-/laserablatieprocedures nodig zijn om een glad oppervlak te verkrijgen. Correct uitgevoerde laserablatie voorkomt in deze gevallen meestal de noodzaak van lamellaire en penetrerende keratoplastie. Recidieven komen in deze gevallen vaker voor.

Anterieure lamellaire keratoplastiek is zelden nodig. In het algemeen wordt deze alleen uitgevoerd wanneer er Salzmann-knobbels worden gezien die zich uitstrekken tot in of voorbij het midden van de chroma. Keratoplastiek is echter niet noodzakelijk een perfecte behandeling voor deze ziekte. Een studie uit 1990 door Severin en Kirchoff toonde aan dat niet alleen een late epitheliale immuunrespons kan worden waargenomen binnen 18 maanden na keratoplastiek, maar dat de procedure ook kan worden gevolgd door bewijs van onvolledige re-epithelisatie en de ontwikkeling van oppervlakkige troebele opaciteiten binnen 2,5-9 jaar.

Complicaties

De subepitheliale knobbeltjes die deze ziekte kenmerken kunnen het oogoppervlak irriteren met als gevolg secundaire terugkerende cornea-erosies, fotofobie, blepharospasme, en tranen. De knobbeltjes zelf kunnen ook een relatief steil midden-perifeer hoornvlies veroorzaken en een vlakker centraal hoornvlies, wat hyperopische visuele veranderingen tot gevolg heeft. Er is aangetoond dat SND een groter astigmatisme veroorzaakt bij patiënten bij wie de ziekte meerdere kwadranten van het hoornvlies aantast; bijgevolg is het waarschijnlijker dat deze patiënten een chirurgische behandeling nodig hebben. Perifere vascularisatie van het hoornvlies kan ook optreden bij 7% tot 31% van de patiënten; deze complicatie kan echter een gevolg zijn van de oorspronkelijke pathologie die SND veroorzaakt in plaats van het gevolg te zijn van SND zelf. Dit is een potentieel belangrijke complicatie omdat deze vaker optreedt bij nodules die moeilijker te verwijderen zijn.

1. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Roszkowska AM, Aragona P,Spinella R, Pisani A, Puzzolo D, Micali A. Morphologic and Confocal Investigation on Salzmann Nodular Degenerationof the Cornea. 2011;52(8):5910-5919.
2. Salzmann M. Uebereine Abart der knoetchen foermigen Hornhaut dystrophie. Zeitschriftfuer Augenheilk unde 1925;57:92-99.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 Hamada S, Darrad K, McDonnell P. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration: Clinical Findings, Risk Factors, Prognosis and the Role of Previous Contact Lens Wear. Contactlens en Anterior Eye. 2011 Aug;34(4):173-8.
4. 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 Eberwein P, Hiss S, Auw-Haedrich C, Sundmacher R, Hauer K, Boehringer D, Meier P, Reinhard T. Epithelial Marker Expression in Salzmann Nodular Degeneration Shows Characteristics of Limbal-Transient Amplifying Cells and Alludes to an Involvement of the Epithelium in its Pathogenesis. ActaOphthalmologica. 2010 88:e184-e189.
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 Das S, Link B, Seitz B. Department of Ophthalmology, University of Erlangen-Nurnberg, Erlangen, Germany; and ECOS Eye Hospital Berhampur, Orissa, India. Salzmann’s Nodulaire Degeneratie van het Hoornvlies: A Review and Case Series. Cornea. 2005;24(7):772-777.
6. 6.0 6.1 6.2 Yoon KC, Park YG. Recurrent Salzmann’s Nodular Degeneration. Jpn J Ophthalmol.2003;47(4):401-4.
7. 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Graue-Hernández EO, Mannis MJ, Eliasieh K, Greasby TA, Beckett LA, Bradley JC, Schwab IR. Salzmann Nodulaire Degeneratie. Cornea. 2010;29(3):283-9.
8. Lange AP, Bahar I, Sansanayudh W, Kaisermann I, Slomovic AR. Salzmann Nodules-a Possible New Ocular Manifestation of Crohn’s Disease: a case report. Cornea. 2009;28(1):85-6.
9. 9.00 9.01 9.02 9.03 9.04 9.05 9.06 9.07 9.08 9.09 9.10 9.11 Carroll JN, Maltry AC, Kitzmann AS. Salzmann’s Nodulaire Corneale Degeneratie: 62-jarige vrouw presenteert zich met 3 jaar van progressieve vermindering van het gezichtsvermogen. EyeRounds.org. September 9, 2013; beschikbaar via http://EyeRounds.org/cases/180-salzmann-nodular-corneal-degeneration.htm. Accessed .
10. 10.0 10.1 Severin M, Kirchhof B. Recurrent Salzmann’s Nodular Degeneration. Graefes Arch ClinExpOphthalmol. 1990;228(2):101-4.
11. Müller LJ, Pels L, Vrensen GF. Ultrastructural Organization of Human Corneal Nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37:476-488.
12. 12.0 12.1 12.2 Meltendorf C, Bühren J, Bug R, Ohrloff C, Kohnen T. Correlation Between Clinical in Vivo Confocal Microscopic and Ex Vivo Histopathologic Findings of Salzmann Nodular Degeneration. Cornea. 2006;25(6):734-8.
13. Atlas van de oogpathologie. Amerikaanse Academie voor Oogheelkunde website. https://www.aao.org/resident-course/pathology-atlas. Gepubliceerd 2016. Accessed January 4, 2017.
14. 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 Stone D, Astley R, Shaver R, Chodosh J. Histopathology of Salzmann Nodular Corneal Degeneration. Cornea. 2008;27(2):148-51.
15. 15.0 15.1 Khaireddin R, Katz T, Baile R, Richard G, Linke SJ. Oppervlakkige Keratectomie, PTK, en Mitomycine C als een gecombineerde behandelingsoptie voor Salzmann’s Nodulaire Degeneratie: Een follow-up van acht ogen. Graefe’s Archief voor Klinische en Experimentele Oogheelkunde. 2011;249(8):1211-15.
16. Farjo AA, Halperin GI, Syed N, Sutphin JE, Wagoner MD. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration Clinical Characteristics and Surgical Outcomes. Cornea. 2006;25(1):11-5.