Stabiele angina pectoris: welke geneesmiddelen of combinaties moeten bij welke patiënten worden gebruikt

Inleiding

Ondanks moderne percutane coronaire interventie (PCI) en coronaire arterie bypass graft (CABG) technieken zal een aanzienlijk percentage van de stabiele coronaire hartziekte (SCAD) patiënten angina-symptomen blijven vertonen of terugkerende angina-symptomen ontwikkelen. Verschillende gerandomiseerde studies en meta-analyses hebben aangetoond dat ongeveer 30% van de patiënten die voor SCAD zijn gerevasculariseerd, angina-symptomen blijven vertonen, ongeacht de procedure (PCI of CABG). Het gebruik van antianginale geneesmiddelen is bijgevolg een gebruikelijke behandeling bij deze patiënten. De huidige ESC-richtlijnen stellen het gebruik van eerstelijns- en tweedelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van stabiele angina pectoris voor; deze patiënten hebben echter vaak, zo niet altijd, verscheidene bijkomende risicofactoren of comorbiditeiten die enerzijds de therapeutische aanpak wijzigen en anderzijds in de praktijk kunnen hebben geleid tot de ontwikkeling van hun coronaire hartziekte. In dit artikel zullen we een samenvatting geven van het bewijsmateriaal voor aanbevelingen voor de behandeling van stabiele angina pectoris, zodat de behandeling van patiënten kan worden geïndividualiseerd op basis van hun specifieke kenmerken en comorbiditeiten.

Stabiele angina-behandeling in specifieke omstandigheden

Stabiele angina en bloeddrukniveaus

De huidige ESC-richtlijnen voor de behandeling van stabiele angina pectoris bevelen het gebruik van blokkers van het renine-angiotensinesysteem (RAS) aan, omdat deze de prognose gunstig kunnen beïnvloeden, evenals het gebruik van calciumkanaalblokkers (CCB’s), bètablokkers en langwerkende nitraten voor symptoomverlichting. We moeten echter niet vergeten dat RAS-blokkers, evenals CCB’s en bètablokkers, middelen zijn met een aanzienlijke antihypertensieve werking. Deze middelen vormen in feite vier van de vijf klassen antihypertensiva die in de huidige ESH/ESC-richtlijnen voor de behandeling van arteriële hypertensie worden voorgesteld. Bij patiënten met stabiele angina die een antihypertensieve behandeling nodig hebben, stellen de ESH/ESC-richtlijnen dus ook het gebruik van deze middelen voor, omdat deze middelen naast bloeddrukverlaging ook andere aanvullende eigenschappen hebben (wat betreft prognose of verlichting van symptomen).

De vraag of deze middelen moeten worden toegediend, doet zich echter voor bij patiënten met lage bloeddrukwaarden. Het is waarschijnlijk dat een lage bloeddruk bij patiënten met stabiele angina pectoris cardiovasculaire gebeurtenissen (CV) kan uitlokken, wat voornamelijk wordt verklaard door het verschijnsel van de J-curve (d.w.z. een verhoogde incidentie van uitkomsten wanneer de bloeddruk sterk daalt). Ondanks het feit dat er geen gevalideerde bloeddrukdrempel is waaronder stabiele patiënten met coronaire hartziekten (SCHD) ongewenste voorvallen kunnen vertonen, kan een drempel van 120 mmHg in systolische bloeddruk als referentie worden gebruikt. Onlangs bleek uit gegevens van 22.672 patiënten met SCAD in het CLARIFY-register dat patiënten met een systolische bloeddruk/diastolische bloeddruk (SBP/DBP) van minder dan 120/70 mmHg een verhoogd risico hadden op CV-gebeurtenissen (aangepaste HR 1,56, 95% CI: 1,36-1,81/aangepaste HR 1,41, 95% CI: 1,24-1,61, respectievelijk). Bovendien is herhaaldelijk een verhoogde incidentie van myocardinfarcten gemeld voor een systolische bloeddruk die is verlaagd tot minder dan 120-130 mmHg bij patiënten met een hartaandoening in de voorgeschiedenis. In de SPRINT-studie werd een verlaging van de bloeddruk tot <120 mmHg geassocieerd met een toename van meerdere bijwerkingen zoals hypotensie, syncope, elektrolytische afwijkingen en acuut nierletsel, terwijl er geen voordeel was in termen van MI of cardiale voorvallen. Onlangs werd een algoritme voorgesteld volgens hetwelk patiënten met stabiele angina pectoris en een SBP <120 mmHg zouden moeten afzien van bloeddrukverlagende anti-angineuze geneesmiddelen om overmatige bloeddrukverlagingen te vermijden (figuur 1). De auteurs stelden in plaats daarvan het gebruik voor van geneesmiddelen die de bloeddruk niet (of minimaal) beïnvloeden bij patiënten met een lagere SBP (<120 mmHg).

Figuur 1. Geïndividualiseerde behandeling op basis van comorbiditeiten en risicofactoren van patiënten.

Stabiele angina en hartfrequentieniveaus

Er zijn sterke aanwijzingen dat een verhoogde hartfrequentie (HR) bij patiënten met coronaire hartziekte schadelijk is, omdat hierdoor de myocardiale zuurstofbehoefte toeneemt, wat leidt tot ischemie en anginale symptomen. In de huidige ESC-richtlijnen wordt het gebruik van hartfrequentieverlagende middelen aanbevolen, zoals bètablokkers, ivabradine en niet-dihydropyridine (niet-DHP) CCB’s, om de hartfrequentie te verlagen. We moeten echter in gedachten houden dat een overmatige verlaging van de hartslag niet alleen schadelijk kan zijn vanwege de aan chronotrope incompetentie gerelateerde symptomen en effecten, maar ook de incidentie van atriumfibrilleren kan verhogen. Na de resultaten van de SIGNIFY-studie , die een verhoogd risico op CV-incidenten en atriumfibrilleren aantoonden bij patiënten met een overmatige verlaging van de hartfrequentie, ontstond een discussie over de drempel waaronder hartfrequentieverlagende middelen niet mogen worden gebruikt. Onlangs werd een drempelwaarde van 60 spm voorgesteld (behalve voor ivabradine, dat volgens de bevindingen van SIGNIFY niet mag worden gestart bij een hartslag van minder dan 70 spm). Bij patiënten met een hartslag onder deze drempel wordt het gebruik van geneesmiddelen met een minimaal of geen HR-effect geadviseerd (figuur 1).

Stabiele angina-behandeling bij specifieke aandoeningen

De huidige ESC-richtlijnen voor de behandeling van stabiele angina suggereren het gebruik van verschillende geneesmiddelen voor symptoomverlichting, waarbij echter wordt erkend dat geen van deze geneesmiddelen de prognose kan verbeteren . Bovendien lijken eerste- en tweedelijns antianginale geneesmiddelen door hetzelfde niveau van bewijs te worden ondersteund. Hun gebruik in specifieke omstandigheden waar patiënten kunnen profiteren van hun aanvullende effecten naast symptoomverlichting moet dus worden overwogen.

Diabetische patiënten met stabiele angina

Bijna 33% van de patiënten met stabiele CAD lijdt ook aan diabetes mellitus (DM) . De aanwezigheid van DM leidt tot een uitgebreidere vaatziekte en een ernstiger ischemische belasting (zowel angina als silent) . Bij de behandeling van diabetespatiënten met angina moet de voorkeur worden gegeven aan geneesmiddelen met een positief of ten minste een neutraal metabool profiel. Ranolazine is een antianginal geneesmiddel met gunstige effecten op de verlaging van het HbA1c-gehalte . In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek werd het gebruik van dit middel geassocieerd met een significante daling van het HbA1c-gehalte, terwijl het percentage personen dat een HbA1c <7,0% bereikte groter was in de ranolazine-arm vergeleken met placebo (25,6% vs. 41,2%; p=0,0004). Het gebruik van bètablokkers bij diabetici is omstreden gezien de hogere incidentie van nieuw optredende DM of verslechtering van het glykemisch profiel bij deze patiënten. Het lijkt erop dat deze ongunstige effecten beperkt blijven tot het merendeel van de niet-vasodilaterende bètablokkers. Vasodilaterende bètablokkers hebben namelijk een gunstig metabool profiel omdat zij de insulinegevoeligheid verbeteren en geen schadelijke effecten hebben op het lipidenprofiel. Bovendien zijn er gegevens die het gebruik van trimetazidine bij diabetespatiënten ondersteunen. De toediening van dit geneesmiddel (20 mg t.i.d. gedurende twee weken) in een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek resulteerde in een daling van de nuchtere glucoseplasmaspiegel; dit onderzoek en de meeste onderzoeken met trimetazidine hadden echter een kleine steekproefomvang.

Daarom verdienen middelen als ranolazine of vaatverwijdende bètablokkers met hun gunstige metabole profiel, of middelen als ivabradine, nicorandil, CCB’s en waarschijnlijk trimetazidine met hun neutrale profiel, de voorkeur bij patiënten met angina pectoris en DM voor symptoomverlichting.

Stabiele angina en linkerventrikel systolische dysfunctie

Bijna 70% van de gevallen van hartfalen (HF) met verminderde ejectiefractie houdt rechtstreeks verband met CAD, en bij patiënten met HF en stabiele angina is het beter om geneesmiddelen toe te dienen die niet alleen angina-aanvallen verminderen, maar ook gunstige prognostische effecten kunnen hebben. Toediening van bètablokkers bij patiënten vermindert niet alleen de angina-symptomen, maar kan ook de voortgang van HF vertragen en tegelijkertijd het aantal ziekenhuisopnamen voor HF verlagen en de prognose verbeteren. Bovendien is het gebruik van ivabradine bij dergelijke patiënten niet alleen gunstig voor de verlichting van de symptomen, maar ook voor de vermindering van het aantal ziekenhuisopnamen voor HF en de verbetering van de prognose in het algemeen. In het BEAUTIFUL-onderzoek resulteerde toediening van ivabradine bij patiënten met een linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <40% in een significante afname van het samengestelde eindpunt van fataal en niet-fataal myocardinfarct met 36% (p=0,001) en de noodzaak van revascularisatie met 30% (p=0,016) bij patiënten met een HR >70 bpm. Daarom heeft het gebruik van bètablokkers en/of ivabradine bij patiënten met stabiele angina pectoris en HF met een gereduceerde ejectiefractie de voorkeur omdat dit, naast symptoomreductie, gunstige effecten heeft op de vermindering van CV-morbiditeit en mortaliteit . Anderzijds kan het gebruik van hydralazine/isosorbidedinitraat in plaats van de traditionele remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem problematisch zijn omdat deze combinatie angina-aanvallen kan uitlokken. Evenzo is de veiligheid van ranolazine bij patiënten met HF met verminderde EF (HFrEF) onzeker en moet het dus met voorzichtigheid worden gebruikt. Nitraten kunnen een rol spelen door een combinatie van vasodilaterende en antianginaliserende effecten. Ook is aangetoond dat de toediening van nicorandil en dihydropyridine (DHP) CCB’s veilig is bij patiënten met HF en linkerventrikel systolische disfunctie (LVSD) . Helaas zijn er geen significante gegevens met betrekking tot het midden of behouden bereik van de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) van HF-patiënten (LVEF 40-49% en >50%). Van geen enkele behandeling is tot nu toe overtuigend aangetoond dat deze de morbiditeit of mortaliteit vermindert. Bij deze patiënten kunnen we dus medicijnen tegen angina gebruiken die ook een gunstig effect hebben op hun comorbiditeiten.

Stabiele angina en atriumfibrilleren

Triumfibrilleren kan de angina-symptomen verergeren omdat het de hartfrequentie verhoogt en daarmee het myocardiale zuurstofverbruik. Daarom moet bij patiënten met stabiele angina en atriumfibrilleren de voorkeur worden gegeven aan hartfrequentieverlagende anti-angineuze geneesmiddelen, zoals bètablokkers en CCB’s zonder DHP. Deze geneesmiddelen zijn niet alleen nuttig voor de acute controle van de hartslag, maar ook voor de controle op lange termijn. HR-verlagende middelen met anti-angineuze effecten, zoals ivabradine, worden niet aanbevolen, aangezien dit middel niet effectief is bij AF. Bovendien verhoogde ivabradine in het SIGNIFY-onderzoek de incidentie van atriumfibrilleren in vergelijking met placebo (5,3% vs. 3,8%, p<0,001) , terwijl een meta-analyse van 21.571 patiënten die gegevens van 11 onderzoeken met ivabradine beoordeelde, aantoonde dat behandeling met dit middel geassocieerd was met een verhoogd relatief risico van AF van 1,15 (95% CI: 1,07-1,24, p=0,0027) . Ranolazine lijkt atriumfibrilleren en supraventriculaire aritmieën in het algemeen te onderdrukken . In een retrospectieve studie bij 393 patiënten die een CABG ondergingen, was ranolazine (1.500 mg preoperatief, gevolgd door 1.000 mg tweemaal daags gedurende 10 tot 14 dagen) superieur aan amiodaron (400 mg preoperatief, gevolgd door 200 mg tweemaal daags gedurende 10 tot 14 dagen) voor de preventie van atriumfibrilleren na een CABG (17,5% vs. 26,5%, p=0,035) . In een fase 2-studie waarin de effecten van ranolazine en dronedarone alleen of in combinatie werden geëvalueerd bij patiënten met paroxysmaal atriumfibrilleren, leidde de combinatie van ranolazine 750 mg b.i.d. en lage doses dronedarone 225 mg b.i.

Mogelijke combinaties van anti-angineuze geneesmiddelen

Patiënten met stabiele angina hebben gewoonlijk meer dan één geneesmiddel nodig om de angina-symptomen te onderdrukken. Daarom werden in de meeste studies verschillende anti-angineuze geneesmiddelen toegediend bovenop andere anti-angineuze geneesmiddelen. Niet alle anti-angineuze geneesmiddelen kunnen echter worden gecombineerd. De combinatie van ivabradine, ranolazine en nicorandil wordt niet aanbevolen vanwege het onbekende veiligheidsprofiel . In feite zijn er geen studies, of zeer weinig studies met kleine steekproefgroottes, die deze kwestie behandelen. Bovendien is na de resultaten van het SIGNIFY-onderzoek de gelijktijdige toediening van ivabradine met niet-DHP CCB’s gecontra-indiceerd omdat dit resulteerde in een significante HR-verlaging. Verapamil of diltiazem zijn namelijk matige CYP3A4-remmers en ivabradine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. CYP3A4-remmers en -inductoren zijn gevoelig voor interacties met ivabradine en beïnvloeden het metabolisme en de farmacokinetiek ervan in klinisch significante mate.

Conclusies

Patiënten met stabiele angina hebben gewoonlijk verschillende comorbiditeiten. Er moet een geïndividualiseerde behandeling worden voorgesteld waarbij rekening wordt gehouden met de verschillende aandoeningen en comorbiditeiten, aangezien alle anti-angina medicatie ongeveer even werkzaam is en er geen meetbaar overlevingsvoordeel is.