Genetische variaties in enzymen die geneesmiddelen metaboliseren, hebben een dramatische invloed op de farmacokinetiek van geneesmiddelen en kunnen resulteren in klinisch relevante verschillen in de werkzaamheid of toxiciteit van geneesmiddelen. Cytochroom P450 (CYP) enzymen zoals CYP2D6 zijn betrokken bij het metabolisme van antidepressiva, waaronder selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), die vaak een eerstelijns keuze zijn voor patiënten met een depressieve stoornis (MDD).1,2 CYP2D6 is een zeer polymorf gen met 75 allelische varianten (CYP2D6*1 tot *75) en >30 extra subvarianten.3 Deze varianten zijn geassocieerd met fenotypes waarbij de CYP2D6 activiteit verhoogd, verlaagd of verloren is, wat het risico op bijwerkingen van geneesmiddelen kan verhogen, de werkzaamheid kan verminderen, en mogelijk het zelfmoordrisico van een patiënt kan beïnvloeden.
In dit artikel geven we een overzicht van de farmacogenetica van CYP2D6 en bespreken we een mogelijk verband tussen CYP2D6-genotype en suïcidale voorvallen tijdens de behandeling met antidepressiva voor MDD.
CYP2D6: veel varianten
CYP450-enzymen vormen een groep van 57 eiwitten, die elk door een ander gen worden gecodeerd. Vijf subfamilies in de CYP450-familie metaboliseren de meeste geneesmiddelen: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 en CYP2D6.4
Onderzoekers ontdekten CYP2D6 in onderzoek naar niet-psychotrope middelen (kader).5-9 CYP2D6 komt in veel weefsels tot expressie, met dominante expressie in de lever. Hoewel CYP2D6 2% van het totale CYP450-leverenzymgehalte uitmaakt, medieert het het metabolisme in 25% tot 30% van de geneesmiddelen die veel klinisch worden gebruikt en heeft het een grote invloed op de biotransformatie van SSRI’s (tabel).10
Box
In de late jaren zeventig stelden 2 groepen onderzoekers onverwachte ernstige bijwerkingen vast in studies van debrisoquine,5 een sympatholytisch antihypertensivum, en sparteïne,6 een antiaritmisch en oxytocisch alkaloïde geneesmiddel. Zij stelden vast dat 5 tot 10% van de patiënten niet in staat waren debrisoquine en sparteïne efficiënt te metaboliseren en stelden een genetisch polymorfisme vast dat verantwoordelijk is voor deze metabolische verschillen. Zij stelden ook vast dat het metabolisme van antidepressiva, antipsychotica en bètablokkers bij deze patiënten gebrekkig was.
Verder onderzoek stelde vast dat het enzym dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van debrisoquine een cytochroom P450 (CYP)-enzym was, dat nu CYP2D6 wordt genoemd.7 Naast biochemisch bewijs bevestigde de colokalisatie van het tekort aan sparteïne-oxidatie en van de CYP2D6 locus op chromosoom 22q13.1 CYP2D6 als het doelgen van het debrisoquine/sparteïne polymorfisme.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Reference 10 |
|
Er zijn ongeveer 100 polymorfe CYP2D6 allelen (varianten) geïdentificeerd.3 Deze allelen zijn actief, wat resulteert in een normale CYP2D6 enzymactiviteit, of inactief, wat leidt tot een verminderde enzymactiviteit. Genotypering voor de meest voorkomende CYP2D6-allelen in etnisch gedefinieerde populaties kan met hoge nauwkeurigheid slechte metaboliseerders (PM’s), intermediaire metaboliseerders (IM’s), extensieve metaboliseerders (EM’s) en ultrasnelle metaboliseerders (UM’s) voorspellen.11 PM’s zijn samengestelde heterozygoten voor inactiverende allelen of homozygoot voor een inactiverende variant. IM’s hebben één functioneel allel en één niet-functioneel allel, maar kunnen een reeks verschillende enzymactiviteitsniveaus vertonen. EM’s hebben 2 functionele genkopieën en UM’s hebben >2 functionele genen door genverdubbeling, wat resulteert in een ultrasnel metabolisme.
Suïcide en CYP2D6-status
Het wijdverbreide gebruik van antidepressiva lijkt te hebben geleid tot een aanzienlijke daling van het aantal zelfmoorden in veel landen.12 Op basis van een onderzoek naar de sterfte door zelfdoding in 27 landen tussen 1980 en 2000, ontdekten Ludwig en Marcotte12 dat een snellere groei in de verkoop van SSRI’s per hoofd van de bevolking geassocieerd was met grotere dalingen in het aantal zelfdodingen. Deze bevinding werd niet beïnvloed door andere risicofactoren voor zelfdoding, zoals werkloosheid, geslacht, leeftijd of echtscheidingspercentage.12 Landen als Duitsland, Oostenrijk, Estland, Zwitserland, Zweden, Denemarken, Hongarije en Slovenië – die 20 jaar geleden het hoogste zelfmoordcijfer ter wereld hadden (20 tot 46 per 100.000 per jaar) – hebben indrukwekkende dalingen van het aantal zelfdodingen gekend (24% tot 57% in de laatste 2 decennia) met een duidelijke (6 tot 8 maal) toename van het aantal SSRI-voorschriften in dezelfde periode.13-15 Anderzijds hebben enkele landen, zoals Portugal en Spanje, een dramatische stijging (respectievelijk 58% en 86%) van het zelfmoordcijfer gekend met een vergelijkbare toename van het voorschrijven van SSRI’s in dezelfde periode van 20 jaar.16
Een overzicht van de verdeling van CYP2D6-genotype over landen wijst op een zuid/noord gradiënt van CYP2D6-gen duplicaties, die wijzen op UM-status.16 Het aandeel UM’s neemt bijna twee keer zo sterk toe in Zuid-Europese landen (8,4% en 7% tot 10% voor Portugal en Spanje, respectievelijk) in vergelijking met Noord-Europese landen (1% tot 2% en 3,6% voor Zweden en Duitsland, respectievelijk); deze zuid/noord trend breidt zich uit tot Afrika.17 De prevalentie van CYP2D6 UMs is lager in noordelijke landen, waar een toegenomen gebruik van antidepressiva het aantal zelfdodingen lijkt te hebben verminderd, en hoger in zuidelijke landen, waar het aantal zelfdodingen is toegenomen ondanks een toegenomen gebruik van antidepressiva.