Thyroid Isthmus Length and Iodine Turnover as Predictors of Successful Radioactive Iodine Therapy in Patients with Graves’ Disease

Abstract

Radioactive iodine (RAI) therapy is an effective treatment option for Graves’ disease. Het voorspellen van het falen van de behandeling na RAI-therapie blijft echter controversieel. Het doel van deze studie was om de factoren te onderzoeken die geassocieerd zijn met het succespercentage van RAI-therapie voor de behandeling van Graves’ hyperthyreoïdie. Schildklier functionele uitkomst, pre-RAI ultrasonografische kenmerken, en klinische parameters werden retrospectief geëvalueerd bij 98 patiënten die gedurende ten minste 12 maanden na RAI werden gevolgd (gemiddelde RAI-dosis was 11,7 ± 1,8 mCi). Hypothyreoïdie werd bereikt bij 59 patiënten (60,2%), en euthyreoïdie bij 16 patiënten (16,3%), terwijl 23 patiënten (23,5%) hyperthyreoïdie bleven. Leeftijd, geslacht, body mass index, pre-RAI schildklierfunctie, of schildklier-stimulerende immunoglobuline niveaus werden niet geassocieerd met het resultaat van de behandeling. Lengte van de schildklier isthmus () en 2- tot 24-uurs jodium opname ratio’s () werden significant geassocieerd met het falen van de behandeling, wat werd gedefinieerd als een persisterende hyperthyroïde status na RAI-therapie. Patiënten met een langere isthmus hadden een hoger risico om hyperthyroïde te blijven, met een drempel voor isthmuslengte van 5,2 mm, met een sensitiviteit van 69,6% en specificiteit van 70,3% voor behandelingssucces. Het meten van de lengte van de schildklier isthmus kan een eenvoudige en nuttige manier zijn om het resultaat van RAI-behandeling te voorspellen.

1. Inleiding

De ziekte van Graves is een auto-immuunziekte van de schildklier die wordt veroorzaakt door de binding van stimulerende antilichamen tegen TSH-receptoren (TRAbs) aan TSH-receptoren op schildkliercellen. Deze binding stimuleert folliculaire hypertrofie en hyperplasie, waardoor de schildklier vergroot en de productie van schildklierhormoon toeneemt. De ziekte van Graves komt voor bij 60-80% van de patiënten met hyperthyreoïdie, afhankelijk van regionale factoren, met name de jodiuminname. Het komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Onbehandelde hyperthyreoïdie kan leiden tot osteoporose en cardiovasculaire complicaties zoals atriumfibrilleren en hartfalen, en ernstige hyperthyreoïdie of thyroïd storm wordt geassocieerd met een sterftecijfer van 20-50% . Tot op heden zijn de drie belangrijkste behandelingsopties voor de ziekte van Graves: antithyroïdica, thyreoïdectomie en radioactieve jodiumtherapie (RAI). Hoewel de werkzaamheid van de drie behandelingen vergelijkbaar is, wordt antithyroïdica gewoonlijk geassocieerd met een hoger recidiefpercentage van de ziekte in vergelijking met de andere therapeutische modaliteiten.

Rai-therapie wordt al sinds de jaren veertig van de vorige eeuw toegepast en is in de Verenigde Staten de behandeling die de meeste voorkeur geniet. Het is ook effectief voor recidiverende ziekte van Graves, maar de juiste dosis 131I is vaak gebaseerd op empirische inhoud, en voorspellende factoren van therapeutische effecten zijn nog niet volledig opgehelderd . Sommige studies die trachten de juiste 131I-dosis te berekenen op basis van de grootte van de schildklier en de 24-uurs jodiumopname hebben een verhoogde werkzaamheid gemeld in vergelijking met een vaste dosis . Andere studies hebben echter aangetoond dat de toediening van een vaste dosis 131I doeltreffend is, aangezien dit de procedures vereenvoudigt, de kosten vermindert en de procedures efficiënter maakt . Het is ook belangrijk om het succes van de behandeling en de verbetering van de schildklierfunctie na RAI-therapie te voorspellen. Hoewel sommige factoren zoals leeftijd, geslacht, grootte van de schildklier, mate van hyperthyreoïdie vóór de behandeling, en de mate van jodiumopname door de schildklier zijn voorgesteld als voorspellers van een succesvolle RAI-behandeling, blijft het controversieel .

Het volume van de schildklier, waarvan bekend is dat het de belangrijkste factor is bij het bepalen van de dosis en het voorspellen van het succes van de behandeling, wordt voornamelijk berekend met behulp van echografie, en van deze methode is bekend dat ze relatief nauwkeurig is . Aangezien de ziekte van Graves echter gekenmerkt wordt door een vergroting van de schildklier, kan het meten van het schildkliervolume met een conventionele sonde omslachtig en minder nauwkeurig zijn. Omdat de lengte van de schildklier isthmus correleert met het volume van de schildklier en gemakkelijk te meten is, kan het gebruikt worden als een indicator vóór RAI behandeling. Het doel van deze studie was het analyseren van de geassocieerde indicatoren en de bruikbaarheid van de lengte van de schildklier isthmus als voorspeller van RAI-behandeling bij de ziekte van Graves.

2. Materialen en Methoden

2.1. Studiepopulaties

Patiënten die van januari 2010 tot december 2013 met RAI werden behandeld voor de ziekte van Graves in het Severance Ziekenhuis werden meer dan 12 maanden gevolgd, en we waren in staat om bij 98 patiënten retrospectief het voorbehandelde schildkliervolume te evalueren met behulp van cervicale echografie.

Patiënten werden behandeld met een dosis RAI die semi-kwantitatief werd bepaald op basis van het schildkliervolume en de 24-uurs RAI-opnamesnelheid op 131I-scans. Patiënten die antithyroïd medicijnen kregen, moesten een week voor de RAI-behandeling stoppen met de medicatie.

Het succes van de behandeling werd beoordeeld met schildklierfunctietesten bij deze patiënten gedurende ten minste twaalf maanden na de behandeling. De resultaten van de RAI-behandeling werden ingedeeld in drie groepen, hypothyroïd, euthyroïd en hyperthyroïd, op basis van de resultaten van de schildklierfunctietests twaalf maanden na de behandeling. Een hypothyroïde of euthyroïde status werd gedefinieerd als succes van de RAI-behandeling, terwijl persisterende hyperthyroïdie werd gedefinieerd als falen van de behandeling. Het verband tussen het falen van de RAI-behandeling en verschillende klinische parameters, waaronder leeftijd, geslacht, lengte, gewicht, body mass index (BMI), schildkliervolume, en isthmus lengte op ultrasonografische beelden, schildklierfunctie en schildklier autoantilichaam niveaus vóór de behandeling, dosis RAI, RAI-opname snelheid, en serum selenium en 25-hydroxycholecalciferol niveaus werd geanalyseerd. Deze studie werd goedgekeurd door de Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134).

2.2. Schildklierfunctie en antithyroïde antilichaamtest

Serumconcentraties van TSH (normaal bereik, 0,35-4,94 IE/mL), vrij T4 (normaal bereik, 0,70-1,48 ng/dL), en T3 (normaal bereik, 0,58-1,59 ng/mL) voor de evaluatie van de schildklierfunctie werden gemeten met microparticle chemiluminescentie immunoassay (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Ierland). TRAb-niveaus werden gemeten met twee verschillende methoden: M22-TRAb (TRAb) werd gemeten met een derde-generatie TBII elektrochemiluminescentie immunoassay (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Duitsland) en Mc4-TSAb (thyroid-stimulating immunoglobuline, TSI) werd gemeten met de Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, VS). De antistoftest werd als positief gedefinieerd wanneer de TRAb-spiegel hoger was dan 1,75 IE/L en de Mc4-TSAb hoger was dan de standaardwaarde van de monsterratio van 140%. Concentraties van thyroglobuline-antilichaam (normaal bereik, 0-130,6 IE/mL) en thyroperoxidase-antilichaam (normaal bereik, 0-13,7 IE/mL) als een schildklier auto-antilichaam werden gemeten door elektrochemiluminescentie immunoassay (Roche Diagnostics, Mannheim, Duitsland).

2.3. Schildkliervolumemeting

Evaluatie van de schildklier met gyroscopie werd uitgevoerd met een lineaire transducer van 5 tot 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, VS) of een lineaire transducer van 6 tot 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokio, Japan). Voor beeldvorming van de schildklier, werden de patiënten geïnstrueerd om een rugligging te nemen met een kussen onder de schouder en de nek hyperextended.

De ultrasonografische procedure voor de totale volumemeting werd uitgevoerd zoals eerder beschreven door Ueda . Met andere woorden, elke kwab van de schildklier werd verondersteld een prolate sferoïde te zijn. Vervolgens maten wij de hoogte (D1), breedte (D2), en diepte (D3) van elke kwab. Het volume van elke kwab werd berekend met een standaard geometrische formule: volume van een prolate ellipsoïde = D1 × D2 × D3 × 0.523. Het volume van de gehele schildklier werd geschat als de som van het volume van elke kwab.

2.4. Definitie van Behandelingseffect

Hypothyroïde patiënten hadden een persisterende lage vrije T4-concentratie en een verhoogde TSH-concentratie binnen zes maanden na de therapie en hadden levothyroxinetherapie gehad om de TSH-concentraties te normaliseren. Euthyreoïdie werd gedefinieerd als serum T4 en TSH concentraties binnen het normale bereik zonder levothyroxine vervanging na zes maanden. Hyperthyreoïdie werd gedefinieerd als vrij T4 dat verhoogd bleef en onderdrukt TSH of een voortdurende behoefte aan antithyreoïdie medicatie.

2.5. Statistische analyse

De variabelen van elke groep werden vergeleken op basis van de resultaten van de eerste radio-isotopenbehandeling. Continue variabelen werden gerapporteerd als gemiddelde ± standaardafwijking en geanalyseerd door middel van one-way ANOVA. Voor de vergelijking en analyse van categorische variabelen werd een χ2-test gebruikt. De resultaten en de factoren die deze resultaten beïnvloeden, werden geanalyseerd met multivariate logistische regressieanalyse. Receiver operating characteristic (ROC) curven werden gebruikt om de drempel van schildklier isthmus lengte of schildklier volume te bepalen om het succes van radio-isotoop therapie te voorspellen. Statistische significantie werd gedefinieerd als een waarde kleiner dan 0,05. Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS versie 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

3. Resultaten

3.1. Klinische kenmerken van patiënten en analyse van klinische factoren volgens de resultaten van RAI-behandeling

Er waren 98 patiënten (31 mannen, 67 vrouwen) met de ziekte van Graves met een gemiddelde leeftijd van 44,1 ± 14,0 jaar. De gemiddelde follow-up duur was 33,1 ± 14,0 maanden. Het gemiddelde volume van de schildklier gemeten met echografie was 32,3 ± 21,0 cm3, en de gemiddelde lengte van de schildklier isthmus was 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

Op basis van de resultaten van de eerste RAI-behandeling werden de patiënten verdeeld in een hypothyroïde groep (59 patiënten, 60,2%), normaal functionerende groep (16 patiënten, 16,3%), en persisterende hyperthyroïde groep (23 patiënten, 23,5%). Er was geen verschil in gemiddelde leeftijd, geslachtsverhouding, follow-up periode, lengte, gewicht, of BMI tussen de drie groepen. Het gemiddelde schildkliervolume was 53,5 ± 27,1 cm3 in de hyperthyroïde groep, wat significant groter was dan dat in de euthyroïde groep (29,2 ± 10,6 cm3) () en in de hypothyroïde groep (24,7 ± 13,7 cm3) (), en de gemiddelde lengte van de schildklier isthmus was het langst (8,0 ± 4,2 mm) in de hyperthyroïde groep (). De gemiddelde TRAb-spiegel was het hoogst (20,25 ± 20,08 IE/L) in de hyperthyreoïdiegroep, wat significant hoger was dan die in de euthyreoïdiegroep (7,98 ± 7,82 IE/L) (). De TSI-waarden verschilden echter niet tussen de drie groepen (), en er was geen significant verschil in andere schildklier-autoantilichamen. Er was geen verschil in de toegediende dosis RAI tussen de drie groepen (). Bij de 131I-scan was de opname over 2 uur het hoogst in de hyperthyroïde groep, gevolgd door de hypothyroïde groep en dan de euthyroïde groep, en het verschil was statistisch significant (). Met betrekking tot de 24-uurs opname was er echter geen significant verschil tussen de drie groepen. De 2- tot 24-uurs 131I-opnameverhouding was significant hoger in de persisterende hyperthyroïde groep () (tabel 2).

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves’ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. Drempelwaarden voor de lengte van de isthmus bij succesvolle RAI-behandeling

Om de drempelwaarden voor de lengte van de isthmus bij succesvolle RAI-behandeling bij patiënten met de ziekte van Graves te bepalen, werd een ROC-curve gebruikt. Voor een schildkliervolume van 35 cm3 was de sensitiviteit 82,6% en de specificiteit 81,1% (AUC, 0,852; ). Voor een isthmuslengte van 5,2 mm was de sensitiviteit 69,6% en de specificiteit 70,3% (AUC, 0,746; ). We vonden een uitvalpercentage van 41,7% bij patiënten met een schildklier isthmus lengte > 5,2 mm en 13,1% bij degenen met een schildklier isthmus lengte ≤ 5,2 mm (). Het totale behandelingssucces was 76,5% (figuur 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figuur 3

Receiver operating characteristic curve gebruikt voor het bepalen van drempelwaarden voor de lengte van de isthmus in verband met een succesvolle radioactieve jodiumtherapie bij patiënten met de ziekte van Graves. (a) Voor een volume van 35 cm3 was de sensitiviteit 82,6%, en de specificiteit 81,1% (AUC, 0,852; ). (b) Voor een isthmuslengte van 5,2 mm was de sensitiviteit 69,6%, en de specificiteit 70,3% (AUC, 0,746, ).

3.4.

Multivariate logistische regressieanalyse werd gebruikt om variabelen te identificeren die verband houden met het falen van de RAI-behandeling. Een isthmuslengte > van 5,2 mm (OR, 4,50; 95% CI, 1,18-17,24; ) en een 2- tot 24-uurs jodiumopname van meer dan 0,8 (OR, 8,10; 95% CI, 2,10-31,23; ) waren significant geassocieerd met falen van de behandeling, gedefinieerd als een persisterende hyperthyroïde status na RAI-therapie. Er waren geen significante verschillen in leeftijd, geslacht, toegediende 131I dosis, of TRAb niveau (Tabel 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Met behulp van een ROC-curve bepaalden we de drempelwaarden van de isthmuslengte gerelateerd aan succesvolle RAI bij patiënten met de ziekte van Graves. Integendeel, het gemiddelde niveau van TRAb was hoger in de hyperthyreoïdie groep in univariate analyse, maar het was niet significant in multivariate analyse.

RAI-behandeling wordt al 60 jaar gebruikt om de ziekte van Graves te behandelen en gedurende die tijd is bewezen dat het zowel veilig als effectief is, als een primaire behandeling of wanneer antithyreoïdie medicijnen niet in staat zijn om thyrotoxicose op te lossen. In de Verenigde Staten wordt de voorkeur gegeven aan RAI-behandeling, terwijl in Japan, Korea en Europa antithyroïdica de voorkeur genieten. De meeste patiënten worden euthyroïd en de klinische symptomen verbeteren binnen 4-8 weken na RAI-behandeling. Hypothyreoïdie kan vanaf de vierde week optreden, maar treedt meestal binnen 2-6 maanden op. Het aanhouden van hyperthyreoïdie zes maanden na de RAI-behandeling is een voorbode van de waarschijnlijke noodzaak van een extra dosis RAI-behandeling. Daarom speelt de identificatie van patiënten met een grote kans op falen van de RAI-behandeling een belangrijke rol bij een nauwkeurige follow-up en beslissingen over aanvullende behandeling.

Echografie van de schildklier is een nuttig instrument voor het opsporen van de ziekte van Graves . Het is bekend dat hoe groter het schildkliervolume is, hoe groter de kans is dat de RAI-behandeling faalt. Om het schildkliervolume te verkrijgen, moeten echter de hoogte, de breedte en de diepte van de schildklier worden gemeten, en er moeten complexe formules worden gebruikt om het schildkliervolume te berekenen. Bovendien kan het moeilijk zijn om het schildkliervolume te verkrijgen bij patiënten bij wie de schildklier door struma is vergroot. De lengte van de isthmus van de schildklier daarentegen is gemakkelijk te meten en correleert met het schildkliervolume. Als het verband tussen de lengte van de isthmus en het resultaat van de RAI-behandeling wordt bevestigd, kan de lengte van de schildklier isthmus een nuttige klinische parameter zijn in het beslissingsproces van de RAI-behandeling. In onze studie, gebruikmakend van de ROC curve, vonden we dat de afkapwaarde van de isthmus lengte die de waarschijnlijkheid van falen van de behandeling verhoogt 5,2 mm was. Daarom moeten artsen die RAI-therapie overwegen voor patiënten met de ziekte van Graves de lengte van de isthmus zorgvuldig meten met behulp van echografie om het therapeutische resultaat te voorspellen.

Een hogere 2- tot 24-uurs 131I-opname ratio in de schildklier zou een snellere jodiumomzet in schildkliercellen kunnen weerspiegelen, waardoor de resterende tijd van therapeutisch 131I in de schildklier korter wordt en dus bijdraagt aan het falen van de behandeling . De tijd voor het uitvoeren van een schildklierscan om de jodiumopnameverhouding te meten varieert enigszins tussen de studies . Wij gebruikten de 2- tot 24-uurs 131I opname ratio als een index om snelle 131I turnover te voorspellen, omdat bekend is dat dit een belangrijke factor is in het voorspellen van het therapeutisch resultaat. Volgens multivariate logistische regressie was de kans op falen van de behandeling statistisch significant hoger wanneer de 2- tot 24-uurs 131I-opname meer dan 0,8 bedroeg dan wanneer deze 0,8 of minder bedroeg.

De omgekeerde relatie van hoge schildkliervolumes en falen van de RAI-behandeling werd voor het eerst bestudeerd door Goolden en Fraser , maar voor zover wij weten, waren er geen studies over de relatie tussen RAI-behandeling en de lengte van de isthmus van de schildklier. Aangezien de lengte van de isthmus gemakkelijk kan worden bepaald, wordt verwacht dat dit in de klinische praktijk zeer nuttig zal zijn. Bovendien, indien gebruikt samen met de 2- tot 24-uurs 131I opname ratio, kan een meer nauwkeurige selectie van kandidaat-patiënten met de ziekte van Graves voor wie RAI-behandeling effectiever en heilzamer is mogelijk zijn.

Deze studie heeft enkele beperkingen die moeten worden aangepakt. Ten eerste, de patiënten betrokken bij deze studie waren van een centrum in Zuid-Korea, waar antithyroïd medicijnen zijn de meest gebruikte primaire behandeling voor de ziekte van Graves . Daarom kan er een selectiebias geweest zijn, en de ingeschreven proefpersonen in deze studie zouden enigszins refractair kunnen zijn aan de gebruikelijke behandeling met antithyroïd medicijnen. Verdere studies zijn nodig om deze resultaten te bevestigen en om de klinische bruikbaarheid van de lengte van de schildklier isthmus te generaliseren bij patiënten die nog geen behandeling hebben ondergaan. Ten tweede, als retrospectieve studie, was deze studie beperkt in het controleren van alle klinische parameters die de werkzaamheid van RAI-behandeling beïnvloeden. Meer prospectieve gecontroleerde studies, uitgevoerd bij grotere patiëntenpopulaties in meerdere centra, zijn nodig. Ten derde kunnen bij de meting van het schildkliervolume en de lengte van de isthmus met behulp van echografie kleine fouten optreden, afhankelijk van de operator, ook al werden objectieve criteria gebruikt.

5. Conclusie

De resultaten van onze studie zijn consistent met de resultaten van eerdere studies die aantonen dat een groter schildkliervolume en een hogere 131I-opname ratio de kans op falen van de RAI-behandeling vergroten. In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.