Type III, of immuuncomplex, reacties worden gekenmerkt door weefselbeschadiging veroorzaakt door de activering van complement in reactie op antigeen-antilichaam (immuun) complexen die in weefsels worden afgezet. De betrokken antilichaamklassen zijn dezelfde als bij de type II-reacties – IgG en IgM – maar het mechanisme waarmee de weefselschade tot stand wordt gebracht, is verschillend. Het antigeen waaraan het antilichaam bindt, is niet aan een cel gehecht. Zodra de antigeen-antilichaamcomplexen gevormd zijn, worden zij afgezet in verschillende weefsels van het lichaam, met name de bloedvaten, de nieren, de longen, de huid en de gewrichten. De afzetting van de immuuncomplexen veroorzaakt een ontstekingsreactie, die leidt tot het vrijkomen van weefselbeschadigende stoffen, zoals enzymen die weefsels plaatselijk vernietigen, en interleukine-1, dat onder andere koorts veroorzaakt.
Immuuncomplexen liggen ten grondslag aan veel auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus (een ontstekingsaandoening van het bindweefsel), de meeste vormen van glomerulonefritis (ontsteking van de haarvaten van de nieren), en reumatoïde artritis.
Type III overgevoeligheidsreacties kunnen worden uitgelokt door inhalatie van antigenen in de longen. Een aantal aandoeningen wordt toegeschreven aan dit type blootstelling aan antigenen, waaronder boerenlong, veroorzaakt door schimmelsporen uit beschimmeld hooi; duivenmelkerslong, als gevolg van eiwitten uit poedervormige duivenmest; en luchtbevochtigerskoorts, veroorzaakt door normaal onschadelijke protozoën die kunnen groeien in airconditioningunits en verspreid raken in fijne druppeltjes in kantoren met klimaatregeling. In elk van deze gevallen is de betrokkene gesensibiliseerd voor het antigeen, d.w.z. dat er IgG-antilichamen tegen het agens in het bloed circuleren. Het inademen van het antigeen stimuleert de reactie en veroorzaakt benauwdheid op de borst, koorts en malaise, symptomen die gewoonlijk na een dag of twee voorbijgaan maar terugkeren wanneer de persoon opnieuw aan het antigeen wordt blootgesteld. Blijvende schade is zeldzaam, tenzij mensen herhaaldelijk worden blootgesteld. Sommige beroepsziekten van werknemers die in warme landen katoen-, suikerriet- of koffieafval verwerken, hebben een soortgelijke oorzaak, waarbij het sensibiliserende antigeen gewoonlijk afkomstig is van schimmels die op het afval groeien en niet van het afval zelf. De doeltreffende behandeling bestaat er natuurlijk in verdere blootstelling te voorkomen.
Het in de vorige alinea beschreven type allergie werd voor het eerst herkend als serumziekte, een aandoening die vaak optrad nadat bij een patiënt dierlijk antiserum was ingespoten om difterie- of tetanustoxinen te vernietigen. Terwijl ze nog in het bloed circuleerden, induceerden de vreemde eiwitten in het antiserum antilichamen, en bij vele personen ontwikkelden zich sommige of alle van de hierboven beschreven symptomen. Serumziekte is nu zeldzaam, maar soortgelijke symptomen kunnen zich ontwikkelen bij mensen die gevoelig zijn voor penicilline of bepaalde andere geneesmiddelen, zoals sulfonamiden. In dergelijke gevallen verbindt het geneesmiddel zich met de bloedproteïnen van de proefpersoon, waarbij een nieuw antigeen wordt gevormd waarop antilichamen reageren.
De gevolgen van de interactie tussen antigeen en antilichaam in de bloedbaan variëren naargelang de gevormde complexen groot zijn, in welk geval zij gewoonlijk worden afgevangen en verwijderd door macrofagen in de lever, de milt en het beenmerg, dan wel klein, in welk geval zij in de circulatie blijven. Grote complexen ontstaan wanneer er meer dan voldoende antilichaam aanwezig is om zich aan alle antigeenmoleculen te binden, zodat deze aggregaten vormen van vele antigeenmoleculen die aan elkaar gekruist zijn door de meervoudige bindingsplaatsen van IgG- en IgM-antilichamen. Wanneer de verhouding tussen antilichaam en antigeen voldoende is om slechts kleine complexen te vormen, die niettemin complement kunnen activeren, hebben de complexen de neiging zich te nestelen in de nauwe haarvaten van het gewrichtsweefsel (de bekleding van gewrichtsholten), de nieren, de huid, of, wat minder vaak voorkomt, de hersenen of het mesenterium van de darm. De activering van het complement – die leidt tot een verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten, het vrijkomen van histamine, het kleven van bloedplaatjes en het aantrekken van granulocyten en macrofagen – wordt belangrijker wanneer de antigeen-antilichaamcomplexen in de bloedvaten worden afgezet dan wanneer zij worden afgezet in de weefsels buiten de haarvaten. De symptomen, afhankelijk van waar de schade optreedt, zijn gezwollen, pijnlijke gewrichten, verheven huiduitslag, nefritis (nierbeschadiging, waardoor bloedproteïnen en zelfs rode bloedcellen in de urine lekken), verminderde bloedtoevoer naar de hersenen, of darmspasmen.
De vorming van hinderlijke antigeen-antilichaamcomplexen in het bloed kan ook het gevolg zijn van subacute bacteriële endocarditis, een chronische infectie van beschadigde hartkleppen. De ziekteverwekker is vaak Streptococcus viridans, normaal een onschadelijke mondbewoner. De bacteriën in het hart worden bedekt met een laagje fibrine, dat hen beschermt tegen vernietiging door granulocyten, terwijl zij antigenen blijven afgeven in de circulatie. Deze kunnen in combinatie met reeds gevormde antilichamen immuuncomplexen vormen die symptomen kunnen veroorzaken die lijken op die van serumziekte. De behandeling bestaat uit de uitroeiing van de hartinfectie door een langdurige antibioticakuur.