Multi-platform-gebaseerde analyse identificeerde vier belangrijke papillair niercelcarcinoom (RCC) clusters. Cluster C1 was overwegend papillair RCC van type 1 en was sterk geassocieerd met een toename van chromosoom 7 en 17, MET-mutatie en een vroeg stadium van tumorontwikkeling. Cluster C2a was overwegend vroeg stadium type 2 papillair RCC, terwijl cluster C2b uitsluitend bestond uit type 2 en niet-geclassificeerde papillaire RCCs en geassocieerd was met een hoger tumorstadium en mutatie van de genen SETD2, PBRM1 en BAP1. Cluster C2c bestond uitsluitend uit type 2 en niet-geclassificeerde papillaire RCC’s en vertoonde het CpG eiland methylator fenotype (CIMP). De beste overleving werd geassocieerd met clusters C1 en C2a, terwijl patiënten met cluster C2b tumoren een slechtere overleving hadden. Cluster C2c was geassocieerd met de slechtste overleving.
Renaalcelcarcinoom (RCC), de meest voorkomende vorm van nierkanker bij volwassenen, is niet één enkele ziekte, maar eerder een verzameling van verschillende tumortypes gedreven door verschillende genetische veranderingen die in hetzelfde weefsel ontstaan. Papillair RCC vertegenwoordigt 15 tot 20 procent van de RCC-diagnoses en kan zich manifesteren als een agressieve, solitaire tumor of als meerdere, langzaam groeiende tumoren.
Papillair RCC zelf heeft twee belangrijke subtypes, type 1 en type 2, die histologisch van elkaar worden onderscheiden. Er is momenteel weinig bekend over de genetische basis van niet-erfelijk papillair RCC en patiënten worden eenvoudigweg behandeld op basis van het ziektestadium. Indien de ziekte in een vroeg stadium wordt ontdekt, kan zij meestal operatief worden genezen. Er zijn echter geen effectieve vormen van behandeling voor gevorderde ziekte. Om inzicht te verschaffen in dit complexe niertumortype, hebben W. Marston Linehan, M.D., Chief van CCR’s Urologic Oncology Branch, en talrijke collega’s in The Cancer Genome Atlas Research Network een uitgebreide genomische analyse uitgevoerd van 161 papillaire RCC-tumoren in een studie gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in november 2015.
Op basis van tumorhistologie identificeerden de onderzoekers 75 type 1-tumoren, 60 type 2-tumoren, en 26 tumoren die niet konden worden gecategoriseerd als type 1 of type 2. De meeste type 1-tumoren waren gelokaliseerd (stadium I), terwijl de type 2-tumoren vaker gevorderd of gemetastaseerd waren (stadium III of IV), een bevinding die consistent is met eerdere studies. Analyse van chromosoomveranderingen bracht drie subgroepen aan het licht.
Een groep, voornamelijk bestaande uit type 1 en andere laaggradige tumoren, vertoonde chromosoomtoenames, met name van de chromosomen 7 en 17. De andere twee groepen omvatten voornamelijk tumoren van type 2. De ene groep vertoonde weinig veranderingen in het aantal kopieën van het genoom, terwijl de andere groep meerdere chromosoomverliezen vertoonde en geassocieerd was met een slechtere overleving van de patiënt.
De onderzoekers hebben vervolgens in 157 van de tumoren de volgorde van de tot expressie komende delen van het genoom bepaald om potentiële mutaties te identificeren. Belangrijke gemuteerde genen waren onder meer MET, SETD2, NF2, KDM6A en SMARCB1, die in 24 procent van de tumoren waren veranderd. Evaluatie van genen die eerder in verband werden gebracht met kanker bracht nog eens zes significant gemuteerde genen aan het licht, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 en TP53, waardoor het aantal tumoren met mutaties steeg tot 36 procent. Verscheidene van de geïdentificeerde genen zijn componenten van bekende kanker-geassocieerde pathways, waaronder de Hippo signaalroute, het SWI/SNF complex, en chromatine modificatie complexen, en waren gemuteerd in zowel type 1 als type 2 tumoren. Zij identificeerden ook genfusies waarbij TFE3 en TFEB betrokken waren, die eerder in verband werden gebracht met papillair RCC.
Toen zij de veranderingen onderzochten volgens het papillaire RCC subtype, vonden de wetenschappers verschillende wijzigingen die specifiek waren voor elk subtype. Zo werden de meeste MET-mutaties vastgesteld in type 1 tumoren. Dit omvatte de expressie van een alternatief MET RNA transcript dat kan resulteren in ligand-onafhankelijke activatie van MET. Daarentegen werden mutaties in CDKN2A, als gevolg van verlies van chromosoom 9p21, alsmede mutaties in SETD2, BAP1, en PBRM1 geassocieerd met type 2 tumoren. De onderzoekers identificeerden ook talrijke loci met somatisch verhoogde DNA-methylering in negen tumoren die ongemethyleerd waren in gematcht gezond weefsel, wat zij een CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) noemden. Acht van deze tumoren waren type 2 en patiënten met CIMP-geassocieerde tumoren waren jonger bij diagnose en hadden een significant lagere overlevingskans.
Door analyses van kopiegetalveranderingen, DNA-methylering, boodschapper-RNA- en microRNA-niveaus, en eiwitexpressie te combineren, identificeerden de onderzoekers vier tumorclusters. Cluster C1 was verrijkt met type 1 tumoren en werd geassocieerd met een toename van chromosoom 7, MET mutatie, en een vroeg stadium van tumorontwikkeling. Cluster C2a was overwegend type 2, maar was ook geassocieerd met een vroeg stadium van tumorontwikkeling en een DNA-methyleringspatroon, cluster 2 genoemd. Tumor cluster C2b bestond uitsluitend uit type 2 en niet-geclassificeerde papillaire RCCs en was geassocieerd met gevorderde tumorontwikkeling, mutatie van SETD2, en een tweede methyleringspatroon, cluster 1. Tenslotte vormden de met CIMP geassocieerde papillaire RCCs cluster C2c. Een onderscheidend kenmerk van type 2 tumoren dat uit de gecombineerde analyse naar voren kwam was verhoogde expressie van de NRF2-antioxidant response element (ARE) pathway, dit wordt geïllustreerd door de expressie van het bekende NRF2-ARE gen NQO1. De expressie van NQO1 was het laagst in cluster C1 tumoren, gemiddeld in cluster C2a en C2b tumoren, en het hoogst in cluster C2c tumoren. Interessant is dat een verhoogde expressie van NQO1 geassocieerd was met een verminderde overleving.
De wetenschappers merkten op dat in sommige tumoren duidelijke kanker-drijvende mutaties ontbraken. Handmatige evaluatie onthulde mutaties in bekende kanker-geassocieerde genen, waaronder PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2, en de MLL en ARID families, in 27 procent van de tumoren. De meerderheid van de resterende 37 tumoren was van type 1 en vertoonde een toename van chromosoom 7, die in een aantal andere tumortypes wordt waargenomen en een drijvende factor zou kunnen zijn, aangezien deze met een verhoogde MET-expressie wordt geassocieerd. Aanvullende genen op chromosoom 7, waaronder EGFR, verhinderen echter de definitieve identificatie van het specifieke drijvende gen in deze tumoren.
Alles bij elkaar genomen, onthulden de door de onderzoekers uitgevoerde analyses dat papillaire RCC van type 1 en type 2 twee verschillende ziekten zijn en dat type 2 verder kan worden gestratificeerd in drie subgroepen. Deze verbeterde classificatie van papillair RCC kan leiden tot de ontwikkeling van meer specifieke, gerichte therapieën, evenals verbeterd ziektebeheer en ontwerp van klinische studies.
Gerelateerde bronnen:
Vind open klinische studies in onze Urologische Oncologie Branch.
Aanvullende gegevens in de NCI Genomic Data Commons
Om meer te weten te komen over papillair RCC, bezoek:
Papillair niercelcarcinoom
Papillair niercelcarcinoom – Mijn Pediatrisch en Volwassen Zeldzame Tumor Netwerk
Hereditair papillair niercelcarcinoom