Variation in Risk Factors for Recent Small Subcortical Infarcts With Infarct Size, Shape, and Location

Introduction

In 1982, Fisher1 beschreef 2 mogelijke arteriolaire pathologieën die leidden tot recente kleine subcorticale infarcten: lipohyalinose, geassocieerd met kleinere infarcten, en arteriolosclerose, geassocieerd met grotere infarcten. Atheromen van de moederslagader, bijvoorbeeld de middelste cerebrale slagader, kunnen ook de perforerende arteriole aantasten en grotere basale ganglia lacunaire infarcten veroorzaken, bijvoorbeeld indien meerdere perforerende arteriolen tegelijk werden aangetast.2 Deze pathologische onderzoeken werden echter meestal laat na de beroerte uitgevoerd, waardoor het moeilijk is de oorzaak van de indexgebeurtenis vast te stellen. De recente ruimere beschikbaarheid van sagittale en coronale aanzichten op diagnostische beeldvorming heeft de erkenning vergroot dat sommige recente lacunaire infarcten lang of tubulair kunnen zijn, wat leidt tot de suggestie dat dergelijke infarcten een aparte subgroep van lacunaire beroerte vormen, herkenbaar aan hun tubulaire vorm3 en locatie in de basale ganglia, die een andere pathogenese kan hebben (figuur 1). Deze subgroep van lacunaire herseninfarcten is ook geassocieerd met progressieve subacute neurologische achteruitgang na initiële presentatie.4,5

In het algemeen hebben patiënten met een lacunair ischemisch herseninfarct een ander risicofactorenprofiel dan andere niet-lacunaire beroerte-subtypen,6 met minder ipsilaterale embolische bronnen (bv. cardio-embolische of carotisstenose) en minder bewijs van grote slagaderlijke atheromen elders (bv. ischemische hartziekte).

Een associatie tussen de grotere, buisvormige lacunaire infarcten in de basale ganglia en een risicofactor profiel dat vergelijkbaar is met andere atheromateuze aandoeningen zou impliceren dat dergelijke infarcten atheromateus van aard zijn. Studies die onderzochten of lacunaire infarcten van verschillende grootte, vorm en locatie verschillende risicofactoren of potentiële oorzaken van beroerte hadden, hebben echter inconsistente of onvolledige resultaten opgeleverd (Tabel 1).3,7–11 Hence, we investigated patients with a clinical and magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DWI) confirmed diagnosis of lacunar ischemic stroke to determine whether clinical features and risk factors varied with the size, shape, or location of the lacunar infarct.

Methodieken

Werving van patiënten

We onderzochten gegevens van 3 bestaande prospectieve studies naar beroertes en identificeerden alle patiënten met een symptomatisch, door magnetische resonantie DWI-bevestigd lacunair infarct, die zowel een ECG als een carotis Doppler-echoscopie hadden. Wij namen 2 prospectieve observationele studies van een regionale Stroke Service in Edinburgh op in onze analyse (1 gepubliceerd,12 1 nu klaar met werven) en opeenvolgende patiënten met een lacunair herseninfarct die waren opgenomen in de Stroke Unit van het Careggi University Hospital, Florence. Alle studies werden goedgekeurd door de relevante ethische commissie voor onderzoek. Patiënten werden gerekruteerd in Edinburgh van 2005 tot 2007 en 2010 tot 2012 en in Florence van 2007 tot 2011.

Patiëntbeoordeling

Alle patiënten werden bij presentatie beoordeeld met een gestructureerde volledige klinische beoordeling door een beroerte specialist en met MRI op 1,5 T, inclusief DWI, T1-gewogen, T2-gewogen, vloeistof-afgewogen inversie herstel, en T2*-gewogen beelden. De klinische beoordeling omvatte de National Institutes of Health Stroke Scale score; als de symptomen verbeterden op het moment van presentatie, schatten we de ergste National Institutes of Health Stroke Scale score op basis van de voorgeschiedenis. We registreerden de medische voorgeschiedenis, inclusief de volgende aandoeningen: hypertensie (een eerdere diagnose van hypertensie of bloeddruk ≥140/90 mm Hg); diabetes mellitus; hypercholesterolemie (een eerdere diagnose of een nuchter totaal cholesterolgehalte >5 mmol/L); en roken (huidig of binnen de afgelopen 12 maanden). Alle patiënten kregen een 12-afleidingen ECG en carotis Doppler echografie, uitgevoerd zonder rekening te houden met het subtype beroerte en de beeldvorming van de hersenen. Bovendien voerden we echocardiografie uit bij jongere patiënten en bij patiënten met een vermoedelijke hartafwijking, inclusief patent foramen ovale, naast opname met een 24-uurs ECG-band als er een vermoeden van aritmie was. Wij definieerden ≥50% carotisstenose als klinisch significant met gebruikmaking van de North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial criteria.13 Wij definieerden een lacunair infarct op DWI op basis van een focaal hyperintens signaal in de diepe grijze of witte stof van de hersenhelften of hersenstam, dat zich niet uitstrekt tot de hersenschors en geen >20 mm in maximale axiale diameter heeft. Wij erkennen dat de grens van 20 mm arbitrair is, maar het is een algemeen gebruikte definitie en wij waren van mening dat infarcten met maximale axiale diameter >20 mm waarschijnlijk striatocapsulaire infarcten waren (toe te schrijven aan voorbijgaande embolische occlusie van de midden cerebrale slagader of aanhoudende occlusie van de midden cerebrale slagader met goede perifere collaterale slagaders, zoals beschreven door Donnan et al14). Van de 518 patiënten die werden gerekruteerd voor de 2 studies in Edinburgh, hadden 154 een lacunaire laesie op MRI, maar de rest had een corticaal infarct (205), geen infarct op beeldvorming (n=142), of werden gerekruteerd in een vroege pilot fase en misten volledige risicofactor details (n=17). Van de 879 opeenvolgende patiënten met een acute ischemische beroerte die werden opgenomen op de Stroke Unit in Florence, hadden 79 een lacunair beroerte syndroom; van hen hadden 41 een laesie op DWI-MRI. Er was geen statistisch significant verschil in demografie of risicofactoren tussen de geïncludeerde en niet-geïncludeerde patiënten met een lacunaire beroerte. Alle patiënten gaven schriftelijke toestemming, en de studies werden goedgekeurd door de lokale ethische commissie voor onderzoek.

Image Analysis

Een getrainde neuroloog (A.D.B.) beoordeelde alle scans, geblindeerd voor de details van de patiënten; classificaties werden gecontroleerd met een neuroradioloog (J.M.W.). We classificeerden infarcten naar grootte, vorm en locatie. We maten de axiale infarctdiameter en classificeerden infarcten van 15 tot 20 mm in axiale diameter als groot en die van 0 tot 14 mm als klein. De vorm van het infarct werd geclassificeerd als buisvormig (lange as ten minste tweemaal die van de korte as) of ovaal. De plaats van het infarct werd geclassificeerd als basale ganglia (indien meer dan de helft van het infarct zich in de lentiforme kern, de thalamus of het inwendige kapsel bevond), centrum semiovale (infarct zonder diepe grijze stof of inwendig kapsel), of overig (hersenstam). Voorbeelden worden gegeven in figuur 1.

Statistische analyse

We voerden statistische analyse uit met behulp van R Statistical Software. We voerden univariate analyse uit met behulp van Fisher exact test voor dichotome variabelen en de Mann-Whitney test voor continue, niet-parametrische variabelen (leeftijd, National Institutes of Health Stroke Scale score, en laesie grootte). Eerst beoordeelden we de variabelen afzonderlijk; daarna beoordeelden we 2 gecombineerde variabelen: extracraniële atherosclerose; één of meer van carotisstenose, perifere vasculaire ziekte, en ischemische hartziekte; en elke potentiële embolische bron die bestond uit één of beide van atriale fibrillatie en ipsilaterale carotisstenose. Wij gebruikten binaire logistische regressie voor multivariabele analyse met gebruikmaking van voorgeselecteerde parameters en parameters die significant waren bij univariate analyse. Vervolgens analyseerden wij de relatie tussen grootte, vorm en locatie van het infarct. Om visueel na te gaan of de grootte van de laesie normaal verdeeld was, hebben wij een Kernel density plot geplot. We onderzochten de verdeling van de laesiegrootte naar locatie en vorm van de laesies, de aanwezigheid van een potentiële embolische bron, en de aanwezigheid van grote arteriële atheromateuze ziekte.

Resultaten

Patiëntkenmerken

We identificeerden 195 geschikte patiënten (tabel 2). Het infarct was <15 mm in axiale diameter bij 145 van 195 (74%) patiënten en 15 tot 20 mm bij 50 patiënten (26%); tubulair bij 48 van 195 (25%) en ovaal bij 147 van 195 (75%); gelegen in de basale ganglia bij 97 van 195 (50%), in het centrum semiovale bij 74 van 195 (38%), en op andere locaties bij 24 van 195 (12%). Bovendien waren 70% (137/195) van de patiënten mannen, met een mediane leeftijd van 68 jaar (interkwartielafstand, 59-75). De meeste patiënten (73%) hadden hypertensie, 38% had hypercholesterolemie, en 45% rookte.

Univariate analyse van grootte, vorm, locatie, risicofactoren en klinische kenmerken

Bij univariate analyse (tabel 2) was er geen associatie tussen infarctgrootte, of -vorm, en risicofactorprofielen. Lacunaire beroertes in de basale ganglia veroorzaakten ernstiger beroertes dan die in het centrum semiovale: de mediane initiële National Institutes of Health Stroke Scale score was 3 in de basale ganglia en 2 in het centrum semiovale (P=0,04). De associatie tussen de locatie in de basale ganglia en de aanwezigheid van een relevante embolische bron (11% versus 4%) bereikte geen statistische significantie (P=0,099). Er waren geen andere verschillen naar infarctlocatie. Wij onderzochten de locatie van laesies in de basale ganglia en ontdekten dat 6 van 41 (14%) thalamische infarcten een embolische bron hadden vergeleken met 5/56 (9%) laesies elders in de basale ganglia (intern kapsel en mediale lentiforme; P=0,0519). Omgekeerd bevonden 6 van 11 basale ganglia infarcten met een embolische bron zich in de laterale thalamus.

Er was geen significant verschil in de mediane grootte van de laesie in de basale ganglia, centrum semiovale, of posterior circulatie locaties (alle 10 mm, P=0,767; figuur 2A). Buisvormige laesies waren groter (mediaan, 17,5 mm) dan ovale laesies (mediaan, 10 mm; P<0,001; figuur 2B).

Er was geen statistisch significant verband tussen infarctvorm en locatie: 23 van de 97 (24%) van de basale ganglia-infarcten waren tubulair tegenover 16 van de 74 (22%) van de centrum semiovale infarcten. Er was dus een subset van grotere, buisvormige infarcten, maar deze kwamen niet consistent voor in een bepaald deel van de hersenen.

Om de topografie van de laesie verder te onderzoeken, hebben we de verdeling van de laesiegrootte (mm) uitgezet voor zowel buisvormige als ovaalvormige laesies (figuur 2). Hoewel ovale laesies normaal verdeeld waren, waren buisvormige laesies niet-normaal verdeeld (figuur 2B), wat impliceert dat deze de staart van een grotere normaal verdeelde groep laesies kunnen zijn. Er was geen verschil in de verdeling van de grootte van laesies met en zonder een embolische bron of in dezelfde met of zonder extracraniële grote vaatziekte (figuur 3).

Multivariabele analyse van grootte, vorm, locatie, risicofactoren en klinische kenmerken

Multivariabele analyse toonde aan dat patiënten met een infarct in het centrum semiovale minder kans hadden op een potentiële embolische bron (atriale fibrillatie of ipsilaterale carotisstenose) dan patiënten met een infarct in de basale ganglia (odds ratio, 0.16; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,03-0,83; Tabel 3). However, patients with an embolic source or extracranial large vessel disease were not more likely to have a larger lesion than those without embolic sources or extracranial large artery disease (Table 3) in this series.

Discussion

Our study showed little association between clinical risk factors and the size, shape, or location of a lacunar stroke except for an association between basal ganglia infarcts and a potential relevant embolic source, for example, ipsilateral carotid stenosis or atrial fibrillation. De meeste patiënten hadden echter geen potentiële carotis- of cardio-embolische bron, zoals gedetecteerd op carotis ultrasonogram of ECG bij allen, of op echocardiografie (uitgevoerd waar aangegeven), ongeacht of de laesie zich in de basale ganglia (89%) of in het centrum semiovale (96%) bevond. Er was ook geen significant verschil in totale infarctgrootte tussen het centrum semiovale en de basale ganglia.

Zes andere studies (Tabel 1) hebben verbanden onderzocht tussen risicofactoren en grootte, vorm, of locatie van lacunaire infarcten, maar de huidige studie is de enige die de relatie met en tussen alle 3 de factoren heeft onderzocht, naast het includeren van patiënten met een recent lacunair infarct in alle perforerende arteriolaire gebieden. De huidige studie is ook bijna twee keer zo groot als eerdere studies, behalve één,9 maar deze laatste vergeleek alleen risicofactoren bij patiënten met basale ganglia en pontine infarcten, niet die met centrum semiovale infarcten, en vergeleek ook niet de infarctgrootte of -vorm. Sommige studies onderzochten alleen het centrum semiovale en namen de diepe grenszone en lacunaire infarcten mee indien in witte stof.8 Andere vonden dat patiënten met een klein centrum semiovale infarct meer kans hadden op een embolische bron dan patiënten met een gelijkaardige laesie in de basale ganglia,11 hoewel zij intracraniële stenose meerekenden, wat zeldzaam is in onze populatie,15 en de thalamus en alle andere gebieden die door de basilar en posterieure cerebrale slagaders werden bevoorraad, buiten beschouwing lieten. Een pathologische studie in Edinburgh16 vond een potentiële embolische bron in 10 van 12 personen met centrum semiovale lacunaire infarcten bij autopsie die zich presenteerden met, en overleden aan, verschillende aandoeningen. Echter, slechts de helft van hen had een geschiedenis van symptomatische beroerte, van onzekere relatie met het infarct gezien bij de autopsie, op enig moment voor het overlijden. Wij vonden geen verband tussen de grootte van infarcten en risicofactoren, hoewel Ohara et al9 een verband vonden tussen grotere infarcten en vrouwen en tussen intracraniële stenose en trombine/antitrombine complex. Ashdaghi et al. (gepubliceerd in abstract)17 onderzochten de vorm van lacunaire laesies bij 2264 patiënten met DWI-bewezen laesies; classificeerden de laesie als van het type plak, stok, ovaal of meervoudig.18 Zij vonden dat diabetes mellitus vaker voorkwam bij patiënten met ovale laesies; het onderzoek naar andere risicofactoren is echter beperkt omdat patiënten werden uitgesloten als zij een potentiële bron van embolie hadden. Onze bevinding dat de vorm niet gekoppeld was aan verschillende risicofactoren was vergelijkbaar met de bevindingen van Ryu et al,3 die infarcten beschreven in de vorm van samengeklonterde kralen, maar niet vonden dat deze verschillende risicofactoren hadden in vergelijking met ovale infarcten.

De sterke punten van onze studie zijn onder andere een grote groep prospectief gerekruteerde patiënten met een beroerte die werden gesubtypeerd met behulp van risicofactor-vrije methoden, waardoor verwachtingsbias of confounding van het proces werd vermeden. Het gebruik van acute DWI-MRI maakte nauwkeurige diagnose van lacunair infarct en beoordeling van infarctkenmerken mogelijk. De risicofactoren werden op een gestandaardiseerde manier beoordeeld, blind voor alle klinische gegevens, waardoor de kans op confounding door de overtuiging van de beoordelende clinicus over de pathogenese van de beroerte werd gereduceerd. Door zowel klinische als poliklinische patiënten te includeren, werd elke vertekening in de richting van een ernstiger beroerte vermeden, aangezien veel patiënten met een lacunair herseninfarct slechts licht getroffen zijn en mogelijk niet in het ziekenhuis worden opgenomen.

De afkapwaarde van 20 mm kan de resultaten hebben gecompliceerd en beïnvloed door het tijdstip van beeldvorming, aangezien recente laesies groter zijn dan die in een later stadium. Eerdere studies gebruikten beeldvorming in een later stadium na een beroerte. Toekomstige studies moeten rekening houden met de vorm van alle subcorticale laesies, ongeacht de grootte, omdat dit kan helpen bij het bepalen van de cutoff van lacunaire versus striatocapsulaire infarcten in de toekomst. Een belangrijke zwakte is dat we niet in staat waren om intracraniële arteriële stenose of aortaboog atheromen te onderzoeken bij de patiënten, noch cardio-embolische bronnen met echocardiografie of 24-uurs ECG bij alle patiënten, hoewel deze werden uitgevoerd waar geïndiceerd. In verband met intracraniële stenose hebben wij echter in een eerdere studie bij alle 120 patiënten (de helft met een recent klein subcorticaal infarct) in een vergelijkbare populatie in Edinburgh intracraniële arteriële beeldvorming uitgevoerd en daarbij helemaal geen intracraniële stenose gevonden, hoewel er cervicale carotisstenosen waren (die wij met carotis-ultrasondoscopie zouden hebben opgespoord); veel van deze 120 patiënten overlapten met de huidige populatie.15 Wat aortaboog-arteromen betreft, zijn de diagnostische normen voor klinisch relevante atheromen nog niet vastgesteld en zou het moeilijk zijn om alle patiënten met transesofageale echocardiografie of magnetische resonantie-angiografie van de aortaboog te onderzoeken. Wij hebben geen gegevens verzameld over de snelheid waarmee het infarct optrad, plotseling of progressief, hoewel eerdere studies een verband hebben gemeld tussen infarcten in de basale ganglia en progressieve symptomen. Wij hadden minder van de grotere, tubulaire, basale ganglia infarcten, hetgeen de associaties beperkte die in multivariabele analyse zonder overfitting konden worden getest. Wij hebben de maximale diameter gemeten op de acute DWI, hetgeen een overschatting kan geven van de werkelijke infarctgrootte door blooming effecten; dit zal echter waarschijnlijk alle infarcten in gelijke mate hebben beïnvloed en daarom de analyse van grootte en andere variabelen niet hebben verstoord. Wij hebben de maximale diameter in het axiale vlak gemeten; dit kan de maximale afmetingen van sommige tubulaire basale ganglia infarcten onderschat hebben. Toekomstige studies moeten de maximale longitudinale en axiale afmetingen van de laesies beschrijven en de snelheid van verandering in zichtbare infarctafmetingen op verschillende sequenties in de tijd evalueren.

We vonden geen bewijs voor verschillen in risicofactoren naar locatie, grootte of vorm van lacunaire infarcten, behalve voor de associatie tussen het hebben van een potentiële embolische bron en infarcten in de basale ganglia. Het lage absolute aandeel van patiënten met een relevante carotis of bekende cardio-embolische bron (11%) moet worden vergeleken met het veel hogere aandeel van patiënten met een niet-lacunair herseninfarct die ipsilaterale (22%) of contralaterale (8%) carotisstenose of cardio-embolische bronnen (26%) hebben die met dezelfde middelen zijn opgespoord.6 De grootteverdeling van buisvormige laesies die in figuur 2 wordt getoond, doet de mogelijkheid rijzen dat deze laesies die als kleine subcorticale laesies worden geclassificeerd, in feite de onderste staart zijn van een verdeling van grotere diepe infarcten, bijvoorbeeld striatocapsulaire,14 en zou verdere meting van laesies in andere datasets en heronderzoek van de huidige groottegrenzen en risicofactorassociaties moeten aanmoedigen.

Dit werk levert verder bewijs dat de meeste lacunaire infarcten zijn toe te schrijven aan een intrinsieke arteriolaire pathologie, ongeacht hun morfologie en moet worden getest in andere populaties met behulp van risicofactor-vrije klinische subtypering en DWI om zeker te zijn van het beroerte subtype en de locatie op beeldvorming. Toekomstig onderzoek moet zich concentreren op het bepalen van de pathogenese van lacunaire ischemische beroerte, het vermijden van op risicofactoren gebaseerde subtypering, en het ontwikkelen van behandelingen.

Acknowledgments

Wij danken K. Shuler voor haar onschatbare hulp bij het gegevensbeheer van de patiënten die in Edinburgh werden gerekruteerd.

Footnotes