Vaste Pseudopapillaire Neoplasma van de Pancreas: Clinicopathologic Feature, Risk Factors of Malignancy, and Survival Analysis of 53 Cases from a Single Center

Abstract

Introductie. Een solide pseudopapillair neoplasma (SPN) van de pancreas is een zeldzame tumor met een laag maligne potentieel. Het doel van deze studie was het evalueren van het klinisch-pathologisch kenmerk, voorspellende factoren van maligniteit, en overleving op basis van ervaring van een enkel centrum. Methoden. 53 opeenvolgende patiënten die chirurgie ondergingen voor een pathologisch definitieve SPN werden retrospectief beoordeeld. Resultaten. In totaal waren er 53 patiënten, waaronder 7 mannen en 46 vrouwen, met een mediane leeftijd van 35,4 jaar (14-67). Abdominale pijn en massa waren de meest voorkomende klinische presentaties. De radiologische presentaties waren consistent met solide en cystisch patroon in 18 gevallen, solide patroon in 25 gevallen, en cystisch patroon in 10 gevallen. De overheersende locatie van de tumor was pancreas lichaam en staart. De gemiddelde grootte van de tumoren was 6,4 cm. Agressieve en bloc resectie in combinatie met het sparen van organen moet worden geïndiceerd wanneer dit haalbaar is. Follow-up informatie was beschikbaar voor 48 patiënten met een mediane follow-up tijd van 48 maanden. De 5-jaars ziekte-specifieke overleving was 95,7%. Onvolledige kapsel was niet alleen de voorspellende factor van maligniteit maar ook de significante voorspeller van ziekte-specifieke overleving. Conclusie. Onvolledig kapsel kan wijzen op een maligne SPN en een prognostische indicator van ziektespecifieke overleving. Wij raden chirurgen aan om een meer radicale resectie te overwegen bij een incompleet tumorkapsel.

1. Inleiding

Solidaire pseudopapillaire neoplasma (SPN) is een zeldzame pancreastumor die voornamelijk jonge vrouwen treft met een laag maligne potentieel en werd voor het eerst gemeld door Frantz in 1959 . Het heeft gewoonlijk een gunstige prognose, met iets meer dan 95% van de patiënten die ziektevrij zijn na chirurgische resectie en met minder dan 2% mortaliteit. Het doel van deze studie was om het klinisch-pathologische kenmerk, voorspellende factoren van maligniteit en overleving te evalueren op basis van 13-jarige ervaring van een enkel centrum.

2. Materialen en methoden

Tussen januari 2004 en januari 2017 werden 53 opeenvolgende patiënten met een definitieve pathologische diagnose van SPN op de afdeling Algemene Chirurgie, The First Hospital of China Medical University, retrospectief beoordeeld. De demografische, klinische presentatie, radiologische details, chirurgische gegevens, pathologische kenmerken, overleving op lange termijn en andere relevante gegevens van de patiënten werden uit de ziekenhuisdossiers gehaald en geëvalueerd. Polikliniekgegevens gecombineerd met telefonische interviews werden gebruikt voor de follow-up. SPN werd als kwaadaardig gedefinieerd wanneer extrapancreatische invasie, verre metastasen, pancreas parenchymale invasie, peripancreatische vetweefsel infiltratie, lymfeklier betrokkenheid, capsulaire invasie, of perineurale of vasculaire invasie werd aangetoond. De status van de patiënt was op het moment van de laatste follow-up als volgt: geen bewijs van ziekte, in leven met ziekte, dood door ziekte, chirurgische mortaliteit, en dood door andere oorzaken. De overlevingstijd werd gedefinieerd als beginnend vanaf de datum van de eerste operatie tot het einde van de follow-up door ofwel overlijden of einde van de gegevensverzameling. Alleen “dood aan ziekte” werd beschouwd als een gebeurtenis in de analyse van ziektespecifieke overleving. Beschrijvende statistieken werden weergegeven als gemiddelde ± standaardafwijking, als mediaan (range) of als proportie. De karakteristieken van de 2 patiëntengroepen (met benigne en maligne SPNs) werden vergeleken. Univariabele analyse werd uitgevoerd met een test voor categorische variabelen en een Student’s -test voor continue variabelen. De Kaplan-Meier methode werd gebruikt om de overleving te schatten. De log-rank test werd gebruikt om verschillen in overleving van patiënten te analyseren. Een waarde van minder dan 0,05 werd als significant beschouwd. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met het Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16.0 voor Windows (Chicago, Illinois).

3. Resultaten

3.1. Gemeenschappelijke informatie

Een totaal van 53 gevallen omvatte 7 mannelijke gevallen en 46 vrouwelijke gevallen en de verhouding man/vrouw was 1 : 6,6. Ondertussen is de jongste 14 jaar en de oudste 67 jaar en de gemiddelde leeftijd was jaren. De gemiddelde BMI was (18,6 tot 28,5). Er waren 8 patiënten besmet met het hepatitis B-virus (HBV) en 2 patiënten besmet met het hepatitis C-virus (HCV).

3.2. Klinische manifestaties

De klinische presentatie was bovenbuikpijn in 20 gevallen (37,7%), abdominale distensie in 9 gevallen (20,0%), abdominale massa in 16 gevallen (30,2%), incidentele detectie in 21 gevallen (39,6%), misselijkheid en braken in 6 gevallen (11,3%), rugpijn in 3 gevallen (5,7%), en hematurie in 1 geval (1,9%). Niemand had last van obstructieve geelzucht. De symptomen waren aspecifiek, en vaak werd coëxistentie van twee of meer symptomen gevonden.

3.3. Preoperatief onderzoek

Het niveau van tumormarkers, waaronder AFP, CEA, CA199, CA125, en CA242, was bij 6 patiënten licht verhoogd, maar bij geen van hen werd maligne SPN gediagnosticeerd. Bovendien waren volgens onze ziekenhuisgevallen de meeste preoperatieve laboratoriumtesten binnen de normale grenzen.

De drie meest voorkomende vormen van abdominale beeldvorming waren CT, echografie en MRI, en waren goed voor respectievelijk 50 patiënten (94,3%), 48 patiënten (90,6%), en 10 patiënten (18,9%). Het radiologisch uitzicht van SPN wordt typisch gekenmerkt door een goed ingekapselde, heterogene (vaste en cysteuze) massa, waarvan de vaste component versterkt was in de arteriële en veneuze fase, maar lager dan normaal pancreasweefsel. De radiologische presentaties waren consistent met een solide en cystisch patroon in 18 gevallen, een solide patroon in 25 gevallen, en een cystisch patroon in 10 gevallen. Verkalking in de tumor en verwijding van de alvleesklier werden gemeld bij 15 patiënten en 3 patiënten. Er waren 45 gevallen volledig ingekapseld en 8 gevallen onvolledig ingekapseld op het radiologische beeld. 7 gevallen van onvolledige inkapseling waren kwaadaardig. Preoperatieve percutane biopsies en endoscopische echografie-fijne naald aspiratie (EUS-FNA) werden uitgevoerd in 2 gevallen en 3 gevallen. Onder deze gevallen werden 3 gevallen gediagnosticeerd als SPN, 1 geval werd gediagnosticeerd als dubieus pancreastumorweefsel, en nog 1 geval werd verkeerd gediagnosticeerd als pancreas-islet celtumor.

15 gevallen (28,3%) waren verdeeld over de pancreaskop, 32 gevallen (60.4%) waren verdeeld over de pancreas lichaam en staart, 5 gevallen (9,4%) waren verdeeld over de pancreashals, en 1 geval (1,8%) was op de extrapancreatische site (gelegen op de site omgeven door de linker nier, milt, en pancreas staart). De gemiddelde grootte van de tumoren was cm (2-14 cm).

3.4. Chirurgie

Alle 52 gevallen ondergingen een resectie. 6 gevallen ondergingen pancreaticoduodenectomie, 3 gevallen ondergingen pylorus-sparende pancreaticoduodenectomie, 3 gevallen ondergingen duodenum-sparende pancreaskopresectie, 2 gevallen ondergingen midden-pancreatectomie, 15 gevallen ondergingen distale pancreatectomie met behoud van milt, 13 gevallen ondergingen distale pancreatectomie met splenectomie, en 10 gevallen ondergingen enucleatie. In 1 geval van betrokkenheid van de maag, een ander geval van betrokkenheid van de nieren, en 2 gevallen van betrokkenheid van het transverse colon, voerden we tumorresectie plus subtotale gastrectomie, nefrectomie, en colectomie. In één geval werd een palliatieve operatie uitgevoerd (). Radicale resectie was onmogelijk omdat massale betrokkenheid van de superieure mesenteriale ader massareductie en graftreconstructie onmogelijk maakte. De totale operatieduur bedroeg uren (1-8,5 uur). Bloedtransfusie werd gegeven aan 3 patiënten in het volume van 2 eenheden, 2 eenheden, en 4 eenheden, respectievelijk. Er werd geen postoperatieve adjuvante therapie toegediend aan enige patiënt.

Er waren geen chirurgische sterfgevallen. Postsurgical complications occurred in 14 patients. The most common complication was pancreatic fistula (9 cases), followed by intra-abdominal abscess (4 cases) and gastric fistula (1 case). These complications were all resolved by conservative therapy. Statistics all above was listed in Table 1.

3.5. Pathological and Immunohistochemical Characteristics

The typical gross appearance of SPN is well capsulated and demarcated from the pancreas, with a mixture of solid, cystic component in various proportions.

Microscopically, tumor cells arranged around fibrovascular stalk forming pseudopapillary pattern, focal areas of hemorrhage, and necrosis could usually be found. Immunohistochemical staining showed that alpha 1-antichymotrypsin (AACT), Vinmentin, alpha 1-Antitrypsin (AAT), Neuron-Specific Enolase (NSE), Progesterone Receptor (PR), Synaptophysin, and so forth appear to have positive expression mostly and the positive rates for them were 95.7% (45/47), 88.1% (37/42), 82.5% (33/40), 70% (28/40), 63.9% (23/36), and 55.3% (21/38), respectively, as is shown in Table 2. Immunohistochemical staining of Ki-67 was detected in 8 patients, 5 cases were expressed positive, and 4 cases of the noted 5 patients were confirmed to be malignant; Ki-67 immunoreactivity of 4 malignant cases was less than 1%.

3.6. Characteristics of Malignant SPN

53 cases were pathologically confirmed as SPN, 10 cases (18.9%) were diagnosed as malignant, as follows: vascular infiltration was identified in 1 patient, pancreatic parenchymal invasion concurrent with peripancreatic fat tissue infiltration was in 4 cases, adjacent organ invasion was in 4 cases, and perineural invasion was in 1 case. One case of pancreatic parenchyma invasion suffered from recurrence and underwent a second operation after 8 years of the first resection. None had lymph node metastasis. No tumors presented severe nuclear atypia or a high mitotic rate. Table 3 compared and summarized the characteristics between patients with benign and malignant tumor.

3.7. Predictive Factors of Malignancy

There is no statistical difference in the age, sex, symptom, serum tumor marker, tumor size, tumor location, calcification, and component of tumor. However, we found that incomplete capsule is significantly more in the malignant group (). The typical CT image in our cases series including complete and incomplete capsule was in Figures 1(a) and 1(b).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) The SPN locating at the tail of pancreas with complete capsule was confirmed to be benign. (b) The SPN locating at the tail of pancreas with incomplete capsule was confirmed to be malignant in the infiltrative growth pattern. Splenic vessels were invaded by the tumor. De massa aan de rechterkwab van de lever werd bevestigd als hepatisch hemangioom.

3.8. Follow-Up Resultaten

Follow-up gegevens werden verzameld via telefoon of poliklinisch interview. Follow-up informatie was beschikbaar voor 48 patiënten met een mediane follow-up tijd van 48 maanden (3-123 maanden). 45 patiënten waren in leven bij de laatste follow-up, en 43 patiënten waren zonder bewijs van ziekte, waaronder 3 patiënten na resectie van aangrenzende organen. Twee patiënten waren in leven met ziekte. Eén patiënt had een recidief, en deze patiënt die enucleatie onderging, ontwikkelde na 8 jaar een tumorrecidief en onderging een tweede operatie. De andere, die de palliatieve operatie onderging, overleefde goed gedurende 65 maanden. De ziektevrije overleving was 91,7%. Drie patiënten overleden: 2 overleden aan SPN en 1 overleed aan de gevolgen van een verkeersongeval. Vijf patiënten gingen verloren voor follow-up. De 3-, 5-, en 10-jaars ziekte-specifieke overleving waren 100%, 95,7%, en 95,7%. Door univariate analyses, was incomplete capsule () significante voorspeller van ziekte-specifieke overleving (figuur 2), maar niet leeftijd, geslacht, symptoom, serum tumormarker, tumorgrootte, tumorlocatie, calcificatie, en component van tumor.

Figuur 2

Cumulatieve Kaplan-Meier overlevingscurve geassocieerd met capsule bij SPN-patiënten.

4. Discussie

SPN komt vaak voor bij jonge vrouwen. Law et al. hadden een systematische review uitgevoerd voor de Engelse literatuur die aangaf dat vrouwelijke gevallen van SPN 87,8% uitmaakten van de in totaal 2408 patiënten; de gemiddelde leeftijd was jaar. In onze studie bestond 86,8% van de in totaal 53 gevallen uit vrouwen; ondertussen was de gemiddelde leeftijd van 53 gevallen jaren. Hoewel er meer vrouwelijke dan mannelijke patiënten met SPN waren, waren er geen geslachtsspecifieke trends in expressie van geslachtshormoonreceptoreiwit of klinisch-pathologische karakteristieken. Machado et al. analyseerden 34 gevallen, waaronder 7 mannelijke patiënten, retrospectief en stelden vast dat mannelijke patiënten met agressiever gedrag verschillende begin- en agressiepatronen hadden in vergelijking met vrouwelijke patiënten. In onze studie was er echter geen correlatie tussen maligniteit en de leeftijd, het geslacht of de BMI. De gemiddelde BMI van 53 gevallen was (18.6 tot 28.5), dus er was geen verband tussen obesitas en SPN. Er waren 8 patiënten geïnfecteerd met hepatitis B virus (HBV) en 2 patiënten geïnfecteerd met hepatitis C virus (HCV). Sommige studies rapporteerden dat 62,5% van de SPN patiënten geïnfecteerd waren met HBV, wat verband kan houden met de pathogenese van SPN, maar onze studie kon deze associatie niet aantonen.

De presentatie van SPN is gewoonlijk niet-specifiek. Vergelijkbaar met sommige studies, toonden onze gegevens aan dat buikpijn werd aangetroffen bij 37,7% van de patiënten en buikmassa werd gezien bij 30,2% van de patiënten. Veel patiënten (39,6%) hadden geen symptomen, en de tumor werd incidenteel ontdekt door beeldvorming of medisch onderzoek. Bij de meeste tumoren is de grootte groot met een gemiddelde diameter van cm; sommige patiënten vertoonden symptomen van tumorcompressie die het spijsverteringskanaal aantastte, zoals misselijkheid en braken. Er was echter geen correlatie tussen symptoom en tumorgrootte (). Het is noodzakelijk op te merken dat zelfs als de tumor was gelegen aan de kop van de alvleesklier, geen enkel geval obstructieve geelzucht veroorzaakte als gevolg van de tumor exophytic groei manier, die consistent was met sommige studie.

In de radiologische afbeelding, SPN typisch vertegenwoordigd breed scala van verschijning van vaste stof tot cystic, een goed gekapselde massa, met vaste en cystic component. In onze studie, met betrekking tot de vaste component, was de gemiddelde Hu waarde van de gewone CT scan, arteriële fase, en veneuze fase 37.8 Hu, 58.1 Hu, en 63.4 Hu. De Hu-waarde tussen de gewone fase en de arteriële fase/veneuze fase was statistisch significant (); de Hu-waarde tussen de arteriële fase en de veneuze fase was dat echter niet (). Verkalking kan in sommige gevallen aanwezig zijn, terwijl verwijding van de pancreaskanalen zeldzaam is. MR beeldvorming die intratumorale bloeding en het kapsel van de SPN weergeeft is beter dan CT. Maar MRI gegevens in onze studie waren schaars. Er was geen correlatie tussen maligniteit en component van tumor en verkalking in onze studie, consistent met ; echter Hwang et al. beschouwde proportie van vaste component werd geassocieerd met maligniteit . Preoperatieve percutane biopsieën en endoscopische echografie-fijne naald aspiratie (EUS-FNA) kunnen een nauwkeurige preoperatieve diagnose stellen. Sommige studies hebben bevestigd dat EUS-FNA een betrouwbaar instrument is dat de diagnostische nauwkeurigheid aanzienlijk verhoogt door de cytomorfologische kenmerken te karakteriseren. De procedure kan echter tumorcelverspreiding veroorzaken. In de 5 gevallen in onze serie traden geen complicaties op. Er werden 10 gevallen als kwaadaardig gediagnosticeerd, en 7 van hen hadden een onvolledig kapsel. Onvolledig kapsel definieerde een kapsel dat niet de gehele periferie van de tumor omsloot in de radiologische morfologie. In de 7 tumoren met onvolledig kapsel, waren er 2 gevallen van exofytisch groeipatroon en 5 gevallen van infiltratief groeipatroon. De meeste goedaardige gevallen of gevallen met een compleet kapsel vertoonden een exofytisch patroon. Infiltratief groeipatroon zou de verstoring van het kapsel kunnen veroorzaken en wijzen op kwaadaardig gedrag. De morfologie van het kapsel was significant tussen de twee groepen (), consistent met sommige studies. Met name twee patiënten die stierven aan SPN hadden het onvolledige kapsel met infiltratief groeipatroon.

In laboratoriumtesten waren de parameters meestal binnen de normale reikwijdte, zodat de routing laboratoriumparameters en tumormarkers geen hulp bieden.

In onze studie is de overheersende lokalisatie van de tumor het lichaam en de staart van de pancreas, gevolgd door het hoofd en de hals. Het is vermeldenswaard dat er één geval was in de extrapancreatische lokalisaties, gelegen op een plaats omgeven door de linker nier, milt, en pancreas staart. Deze kwaadaardige tumor drong de linker nier binnen, veroorzaakte de symptomen van rugpijn en hematurie, en werd uiteindelijk met zowel tumor als nier weggesneden. De meest voorkomende extrapancreatische plaatsen waren het mesocolon en de eierstok, soms zelfs in de testikel. Het is voorzichtig om zorgvuldig te onderzoeken op ectopische pancreas neoplasma om misdiagnose te voorkomen.

De voorkeursbehandeling van SPN is de chirurgie. De operatiestijl is afhankelijk van de grootte van de tumor, de plaats van de tumor, en het intraoperatieve vriescoupe-onderzoek. Vanwege de geringe kwaadaardigheid van de tumor, moet een orgaan sparende operatie worden uitgevoerd wanneer dat mogelijk is. In 3 gevallen van pancreaticoduodenectomie met behoud van de pylorus werd bij intraoperatief vriescoupe-onderzoek vastgesteld dat de tumor het pancreasparenchym of de twaalfvingerige darm was binnengedrongen, zodat pancreaticoduodenectomie met behoud van de pylorus geïndiceerd was. In 3 gevallen van duodenumbehoudende resectie van de pancreaskop bevond de tumor zich aan de kop van het pancreasparenchym, en was enucleatie niet mogelijk vanwege beschadiging van de hoofdpancreaskanaal of het superieure mesenterische vat. Voor de tumor op de pancreashals ondergingen 2 gevallen een centrale pancreatectomie. Voor de tumor op het pancreaslichaam en de staart, werd distale pancreasresectie uitgevoerd met splenectomie in 13 gevallen en met behoud van de milt in 15 gevallen. Voor de ectogene groei van de tumor en volledige amicula, weg van de pancreaskanaal en belangrijke pancreas bloedvaten, werd enucleatie uitgevoerd in 10 gevallen. In één geval werd een palliatieve operatie uitgevoerd wegens massale betrokkenheid van de superieure mesenteriale ader. Invasie van de poortader of de superieure mesenteriale slagader hoeft echter geen tegenspraak te zijn voor chirurgie; sommige studies voerden vasculaire reconstructie uit met adertransplantaten na en bloc resectie en hadden een gunstige overleving. Voor de patiënten van wie de tumor niet volledig kon worden weggesneden, zorgde palliatieve chirurgie ook voor een goede overleving. Bovendien werd in één geval SPN buiten de pancreas gevonden, zodat zorgvuldige exploratie bijzonder belangrijk is bij de operatie.

Recidiefpercentage wordt geschat op 10-15% van de patiënten na resectie, terwijl in onze studie slechts 1 patiënt (1,9%) leed aan tumorrecidief. De patiënt onderging de tweede enucleatie gedurende 96-maanden ziektevrije periode tijdens de follow-up. Onze serie omvatte 1 geval van betrokkenheid van de maag, een ander geval van betrokkenheid van de nieren, en 2 gevallen van betrokkenheid van het transverse colon. Wij verrichtten tumorresectie plus subtotale gastrectomie, nefrectomie, en colectomie resulterend in goede overleving. Agressieve en bloc-resectie moet altijd worden geprobeerd, inclusief resectie van concomitante metastasen en infiltrerende organen.

SPN had zelden lymfeklierbetrokkenheid, geen enkel geval had lymfeklierbetrokkenheid in onze serie, en uitgebreide lymfeklierdissectie is niet nodig.

Diagnose van SPN hangt voornamelijk af van de pathologie en immunohistochemie. Bovendien bleek uit onze studie dat de positieve expressiepercentages van Vinmentin, AACT, AAT, NSE, Synaptophysine, en PR hoger waren in de immunohistochemie. Ki-67 index is gesuggereerd als een potentiële indicator van kwaadaardig potentieel en slecht resultaat van SPNs , maar sommige studie beschouwden het feit dat het niet geassocieerd was met kwaadaardigheid . Een lage Ki-67 index (≤5%) wijst op een trage groei van de tumoren. Ki-67 immunoreactiviteit proliferatieve index minder dan 1% van 4 maligne gevallen in onze studie had een goede overleving. De lage proliferatieve index van Ki-67 kan een gunstige uitkomst van maligne SPN voorspellen. Helaas overleden twee patiënten aan SPN die niet werden gedetecteerd door Ki-67.

Wij raden chirurgen aan een meer radicale resectie te overwegen met een onvolledig kapsel van de tumor. Papavramidis en Papavramidis vatten de overlevingsgegevens van 467 patiënten samen en meldden dat de 2-jaars en 5-jaars overleving 97% en 95% waren. Law et al. maakten een samenvatting van de 1952 gevallen met recidief en overlijden van SPN, en 4,4% van de patiënten had last van recidief; ondertussen stierf 1,5% van de patiënten aan SPN. Vergelijkbaar met hun bevindingen, was de 5-jaars ziekte-specifieke overleving 95,7% en het recidiefpercentage 1,9% in onze studie. Martin et al. vonden dat microscopisch positieve marge, invasie van omringende structuren, en grootte > 5 cm geen significante voorspellers van overleving waren.

In samenvatting, SPN is een zeldzame pancreastumor, met een laaggradige maligniteit en een sterke vrouwelijke predilectie. Klinische verschijnselen zijn niet specifiek, beeldvormend onderzoek wordt beïnvloed door de plaats van de tumor, en de diagnose berust op pathologie. Chirurgie is de voornaamste behandelingsmethode en de prognose is goed. Onvolledig kapsel kan wijzen op een maligne SPN en een prognostische indicator van ziekte-specifieke overleving.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.

Acknowledgments

Dit werk werd ondersteund door de Chinese National Science Foundation (nr. 81672835) aan Ming Dong.