De menselijke voortplanting is een inefficiënt proces. Natuurlijk innestelt slechts ongeveer een derde van onze eerste concepties in de baarmoeder en 15% daarvan gaat verloren in het eerste trimester van de zwangerschap. Een aanzienlijk deel van onze inefficiëntie kan worden toegeschreven aan embryonale aneuploïdie, d.w.z. dat het embryo een abnormaal aantal chromosomen heeft. De meesten van ons hebben 46 chromosomen. De meeste van onze embryo’s hebben dat niet. Embryo’s krijgen een abnormaal aantal chromosomen doordat de eicel abnormale chromosomen heeft, of het sperma abnormale chromosomen heeft, of doordat bij de eerste celdeling na de bevruchting de chromosomen niet goed van elkaar gescheiden zijn.
Ondanks onze steeds betere zorgbenaderingen zorgen embryonale problemen nog steeds voor inefficiëntie in al onze behandelingen. In de afgelopen twee decennia zijn verschillende benaderingen ontwikkeld om dit probleem aan te pakken. Bij al deze benaderingen is gebruik gemaakt van in-vitrofertilisatie waarbij de embryo’s worden getest. De test die wij momenteel gebruiken heet Pre-implantatie Genetische Diagnose met Uitgebreide Chromosomale Screening (PGD/CCS). Een andere naam hiervoor is PGS, Pre-implantatie Genetische Screening. Voor veel patiënten stelt de test ons in staat om het probleem van embryo’s met abnormale chromosoom aantallen nauwkeurig aan te pakken. Toch slaagt ongeveer 1/3 van de chromosomaal normale (euploïde) embryo’s die in de baarmoeder worden overgeplaatst er niet in zich in de baarmoedervoering te innestelen. Hoe kan dit?
Vandaag gaan we onderzoeken waarom chromosomaal normale embryo’s zich soms niet innestelen en hoe we proberen de problemen aan te pakken als we dat kunnen. Het mislukken van een succesvolle zwangerschap met euploïde embryo’s kan over het algemeen worden ingedeeld in drie hoofdgebieden: embryonaal, baarmoeder en systemisch.
EMBRYONISCH
De ontwikkeling van een vroeg embryo is een complexe en zeer gesynchroniseerde reeks gebeurtenissen om het voor te bereiden op het hechten aan en het binnendringen in de bekleding van de baarmoeder. Het proces begint bij de bevruchting met één enkele cel, een zygote genaamd, die zich in 5 dagen ontwikkelt tot een holle bal van 100-120 cellen, een blastocyste genaamd. Het is een blastocyst die zich zal hechten aan en innestelen in de bekleding van de baarmoeder. Onze 46 chromosomen bevatten ongeveer 25.000 genen die goed moeten functioneren om het embryo zich succesvol te laten ontwikkelen. Ik zie het als een symfonie van genen die op bepaalde tijden aan en uit worden gezet. Als de timing hiervan niet klopt, net als bij een orkest, gaat het slecht. Wij denken dat een slechte werking van genen een veel voorkomende oorzaak is van het niet innestelen van “goede” embryo’s, maar we hebben geen manier om dit klinisch te testen. Fundamentele wetenschappelijke studies suggereren dat de energiefunctie (het metabolisme) van het embryo ook een waarschijnlijke oorzaak is van mislukking, maar ook dit kan in de praktijk niet worden gemeten in het klinische lab.
Basale wetenschappelijke studies en onze klinische ervaring suggereren dat de vroege ontwikkeling van het embryo kan worden veranderd door onze klinische en laboratoriumomgeving. Het is duidelijk dat het type folliculaire stimulatie in een IVF-cyclus van invloed is op de oöcyt en het embryo. Overmatige stimulatie bij vrouwen die normaal op medicatie kunnen reageren, is bijvoorbeeld schadelijk voor het embryo, zodat zelfs “normale” embryo’s metabolisch niet gezond zijn. Het juiste gebruik van ondersteunende medicatie (LH of lage dosis HCG, groeihormoon, androgenen) kan voor sommige individuen gunstig zijn voor de ontwikkeling van de groeiende follikel en eicel. Verkeerd gebruik van deze medicatie kan echter schadelijk zijn. Het type prik dat wordt gebruikt ter voorbereiding op het verkrijgen van de eicel (hCG of GnRH-agonist) kan ook van invloed zijn op de kwaliteit van de eicel, maar het blijft onduidelijk wie bij welk middel baat heeft en in welke mate er sprake is van een voordeel.
Zoals u zich kunt voorstellen, speelt de omgeving in het laboratorium een enorme rol bij de manier waarop de embryo’s het zullen doen. Kweekmedia hebben de afgelopen 30 jaar een enorme ontwikkeling doorgemaakt, van eenvoudige media die geschikt waren voor de meeste cellen tot de verscheidenheid aan hoogwaardige embryospecifieke, commercieel vervaardigde media die we momenteel gebruiken. Er zijn verschillende hoogwaardige kweekmedia beschikbaar die goed werken, maar constante kwaliteitsbeproeving is essentieel om ervoor te zorgen dat een gekozen medium optimaal presteert. De incubatoren waarin de embryo’s groeien en hun functie zijn duidelijk een belangrijke factor. De meeste praktijken van hoge kwaliteit maken gebruik van de kleine bench top-incubators, die beter geschikt zijn om de chemische omgeving en de temperatuurstabiliteit van de embryo’s in stand te houden. Deze hoogtechnologische apparaten moeten echter voortdurend in het oog worden gehouden, omdat subtiele veranderingen van invloed kunnen zijn op de prestaties van de embryo’s. Eenvoudige zaken als hoe vaak de embryo’s worden geëvalueerd, onder welke omstandigheden, en de tijd die daarvoor nodig is, kunnen een enorme invloed hebben op de prestaties van de embryo’s. De trend is duidelijk om de embryo’s minder vaak te beoordelen.
Het spreekt vanzelf dat de technische bekwaamheid van de mensen in het laboratorium essentieel is voor goede resultaten. Degenen onder ons die inspecties hebben verricht, hebben echter een breed scala aan vaardigheidsniveaus gezien. Al onze laboratoriumvaardigheden hebben een “gebruikershandtekening”. Bij ICSI (intracytoplasmatische sperma-injectie – het injecteren van sperma in de eicel) bijvoorbeeld: werd de procedure op het juiste moment uitgevoerd? Welk soort sperma werd geselecteerd? Werd het sperma op de juiste plaats in de eicel ingebracht? Hoe lang was de eicel (eicel) uit de incubator? Embryobiopsie voor het testen van de chromosomen is een zeer veeleisende techniek die veel oefening en ervaring vereist. Vitrificatie (zeer snel invriezen van embryo’s en eicellen) is voor ons een groot voordeel geweest, maar de techniek is subtiel en niet iedereen krijgt dezelfde resultaten. Het is duidelijk dat toezicht op het laboratoriumpersoneel van vitaal belang is voor een embryologisch laboratorium van hoge kwaliteit.
UTERINE OORZAKEN
Eerlijk gezegd is de baarmoeder mijn beste vriend in de dagelijkse praktijk. Dat komt omdat het meestal werkt. Ik zeg dit omdat ik in de afgelopen 26 jaar grote aantallen suboptimaal lijkende embryo’s prachtige kinderen heb zien maken. Vaak waren ze suboptimaal vanwege patiëntparameters, maar ook omdat onze behandelingen en onze laboratoria minder geavanceerd waren, en de baarmoeder heeft ze gered. Bovendien, als men momenteel kijkt naar patiënten met een goede prognose in programma’s van hoge kwaliteit met milde stimulaties en goede laboratoria, worden geboortecijfers van meer dan 70% bereikt in verse cycli. Aangezien we de algemene frequentie van embryo’s met abnormale chromosomen in deze populatie kennen, toont het hoge geboortecijfer aan dat baarmoeder- en endometriumproblemen geen zeldzame oorzaak van mislukking zijn. Maar er zijn duidelijk baarmoederproblemen die tot mislukking bijdragen, sommige van onze schepping.
Structurele Problemen. Structurele gebreken in de baarmoeder komen vaak voor, maar deze worden meestal vóór de behandeling gevonden en gecorrigeerd. Wanneer IVF echter mislukt, moet daar rekening mee worden gehouden. Bijna iedereen zou een hysterosalpingogram (HSG) moeten ondergaan als onderdeel van hun evaluatie om te kijken naar geblokkeerde, met vocht gevulde eileiders (hydrosalpinges). Het vocht uit deze sterk beschadigde eileiders kan de innesteling van een embryo in de baarmoeder verhinderen. Niet zelden worden hydrosalpinges gemist omdat ze niet worden gezien (buis niet te zien op HSG) of omdat de test onnauwkeurig wordt geïnterpreteerd. Fibromen zijn gewone goedaardige tumoren van de baarmoederspier en kunnen bij sommige vrouwen problemen veroorzaken bij het zwanger worden omdat ze de bloedtoevoer naar het embryo kunnen verstoren. Het is echter een discussie wanneer ze een probleem vormen. We zijn het er allemaal over eens dat myomen die de binnenkant van de baarmoederholte veranderen een probleem zijn en laten ze corrigeren. Het probleem is te bepalen wanneer intramurale myomen (myomen die in de baarmoederspier begraven zijn maar de baarmoederholte niet veranderen) een probleem vormen. Sommige studies suggereren dat myomen zo klein als 2,5 cm een probleem zijn, terwijl anderen kunnen zeggen dat er veel grotere myomen (tot 4-5 cm) nodig zijn om een probleem te veroorzaken. Soms zien we tijdens de behandeling ogenschijnlijk onbeduidende myomen groeien, wat problemen kan veroorzaken, maar dit is zeldzaam. Anomalieën van de baarmoeder (aangeboren afwijkingen van de baarmoeder) voorkomen geen zwangerschappen, maar dragen bij tot miskramen. Endometriale poliepen (uitgroeisels van de baarmoederslijmvlies) zijn iets waar we altijd alert op zijn, maar ze kunnen zelfs tijdens een behandelingscyclus groeien. Littekenweefsel in de baarmoederslijmvlies (syndroom van Asherman) zou een niet vaak voorkomend probleem moeten zijn, aangezien dit met een test vóór de cyclus nauwkeurig kan worden opgespoord.
Endometriale problemen. Problemen met de baarmoederslijmvlies zijn zeldzaam, maar kunnen een grote invloed hebben op het al dan niet innestelen van een embryo. De baarmoederslijmvlies is slechts gedurende een korte tijd ontvankelijk voor het embryo, het zogenaamde venster van implantatie. Het is mogelijk dat een volkomen normaal embryo niet implanteert omdat de baarmoederslijmvlies er nog niet klaar voor was. In natuurlijke cycli kan het venster 4-5 dagen breed zijn, maar in onze behandelingen kan het slechts 12-48 uur lang zijn. Dit venster wordt geregeld door het hormoon progesteron. De timing, dosis en toedieningsweg van het progesteron kunnen dit beïnvloeden. Een nieuwe test, de Endometrial Receptivity Assay, lijkt dit venster nauwkeurig te kunnen identificeren en bij patiënten bij wie IVF meermaals is mislukt, is 25% niet ontvankelijk op het moment van de overdracht, de meesten met vertraagde ontwikkeling. Dit geeft ons een instrument om mee te werken in deze specifieke groep, en we hebben het goed gedaan met onze patiënten met abnormale tests. De ERA heeft echter nog niet bewezen nuttig te zijn voor patiënten die net aan hun evaluatie beginnen, eenvoudige behandelingen ondergaan of net met IVF beginnen. Hopelijk zullen we in de komende paar jaar informatie hebben over de vraag of het in die situaties nuttig is.
De binnenbekleding moet normaal gesproken een bepaalde dikte hebben (ongeveer 7 mm) om een embryo een goede kans op innesteling te geven. Zwangerschappen met een dunnere voering zijn mogelijk, maar de kans daarop is veel kleiner en de daaruit voortvloeiende zwangerschappen kunnen gecompliceerder zijn. Bij sommige vrouwen is de dunne vliezen het gevolg van een chirurgische beschadiging van de vliezen, maar bij veel vrouwen is er geen duidelijke reden voor de dunne vliezen. Voor deze vrouwen zijn verschillende behandelingen geprobeerd (oestrogeen, aspirine, sildenafil, pentoxifylline, vitamine E en gCSF), maar helaas hebben deze bij de meeste patiënten geen effect van betekenis.
Chronische endometritis is een aandoening waarbij sprake is van ontsteking van de binnenbekleding van de baarmoeder. Endometritis komt zeer zelden voor en daarom onderwerpen wij onze patiënten niet aan pijnlijke biopsieën om dit routinematig op te sporen. Wanneer we echter geen succes hebben gehad, is het iets om naar te zoeken. Behandeling met antibiotica is meestal effectief wanneer endometritis wordt aangetroffen.
Het bewijs wordt steeds duidelijker dat het baarmoederslijmvlies bij endometriosepatiënten anders is en mogelijk bijdraagt tot onvruchtbaarheid naast de duidelijke anatomische problemen die bij operaties in een gevorderd stadium van endometriose worden gezien. Aangezien we niet langer bij iedereen een laparoscopie uitvoeren, is dit iets dat gemist kan worden. Het mechanisme lijkt verband te houden met progesteronresistentie op moleculair niveau. Gelukkig lijkt het erop dat de aanzienlijke doses progesteron die bij ART-behandelingen worden gebruikt dit ondervangen.
Technische problemen. Embryotransplantatie is een subtiele techniek die niet iedereen kan uitvoeren. De procedure moet atraumatisch zijn om samentrekkingen van de baarmoeder te voorkomen en verstoring van het baarmoederslijmvlies tot een minimum te beperken. Dit vereist een goede kennis van de anatomie van de patiënte en een goede echografische visualisatie. De terugplaatsing moet snel gebeuren, zodat de embryo’s in afwachting van de terugplaatsing niet onderhevig zijn aan metabolische stress. De embryo’s moeten in de juiste positie in de baarmoeder worden geplaatst voor een optimale innesteling en om buis- en baarmoederhalszwangerschappen te voorkomen. Er is weinig voor nodig om dit te saboteren.
SYSTEMISCHE OORZAKEN
Wel, het zijn de gebruikelijke verdachten hier. Meer dan 1/3 van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd is zwaarlijvig en dit beïnvloedt hun reproductieve functie op alle niveaus, inclusief de kwaliteit van de eicellen en de endometriumfunctie. Zwangerschapspercentages lijken ook lager te zijn wanneer de man zwaarlijvig is, zelfs met normale spermaparameters. Natuurlijk kunnen zwangerschappen aanzienlijk riskanter zijn naarmate ons gewicht toeneemt. Het roken van sigaretten is een andere veranderlijke factor die zich in de eerste plaats lijkt te manifesteren door het veranderen van de ovariële functie en de kwaliteit van de eicel. In onderzoeken bij ontvangers van oöcytdonatie werd het klinische zwangerschapspercentage echter met een derde verminderd, wat duidelijk wijst op een effect op de bekleding van de baarmoeder. Ook is aangetoond dat passief roken de kans op een succesvolle zwangerschap met meer dan 50% vermindert.
Stoornissen van de schildklier, bepaalde antilichamen en verhoogde prolactinespiegels lijken geen invloed te hebben op de kans op een zwangerschap met behulp van geassisteerde voortplantingstechnologieën zoals in-vitrofertilisatie. Vitamine D-tekort komt vaak voor en is belangrijk om te onderzoeken omdat de actieve vorm van vitamine D wordt uitgescheiden door het baarmoederslijmvlies en van invloed is op genen die essentieel zijn voor implantatie. De twee grootste studies (n=267, n=517) tonen echter geen effect aan van vitamine D-suppletie in respectievelijk eiceldonatiecycli en euploïde embryotransfers.
Samenvattend
Embryo’s met abnormale chromosoom aantallen (embryonale aneuploïdie) zijn duidelijk de meest voorkomende reden voor IVF-falen, en heeft geleid tot de ontwikkeling van onze huidige embryo test aanpak. Er zijn echter nog tal van andere problemen die van invloed zijn op de ontwikkeling van de eicel en de prestaties van het embryo en die ertoe kunnen leiden dat een chromosomaal normaal embryo niet innestelt. Hoewel sommige van deze problemen momenteel buiten onze macht liggen, werken we er voortdurend aan om ze aan te pakken door uitgebreide kennis en toepassing van de literatuur, gedetailleerde evaluatie van patiënten en voortdurende bewaking van onze laboratoria en technische vaardigheden.