Inleiding
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) is een zacht-weefsel sarcoom van lage tot gemiddelde graad dat zijn oorsprong vindt in de dermale laag van de huid. Hoewel het in het verleden werd toegeschreven aan fibroblastische oorsprong, wordt DFSP nu verondersteld te ontstaan uit mesenchymale stamcellen volgens de momenteel dominante kankerstamcelhypothese.1 In 1924 beschreven Darier en Ferrand DFSP voor het eerst als een “progressief en recidief dermatofibroom”, waarmee ze de voorliefde voor lokaal recidief onderstreepten.2 DFSP is een lokaal agressieve tumor die, ondanks het feit dat hij histologische kenmerken deelt met fibrohistiocytaire tumoren, de neiging heeft om op een meer infiltratieve manier te groeien. Driedimensionale reconstructies van DFSP hebben laten zien dat de tumor onregelmatige vormen kan aannemen en zich kan uitbreiden op een viltachtige of vingerachtige manier.3
Deze onregelmatige, tentakelachtige uitbreidingen worden verantwoordelijk geacht voor het veel voorkomende klinische dilemma van lokaal recidief na inadequate resectie.4 Metastasen zijn zeldzaam en treden meestal laat in het ziektebeloop op.
Epidemiologie
DFSP omvat ruwweg 0,01% van alle kwaadaardige tumoren en ongeveer 2 tot 6 procent van alle weke delen sarcomen.5-6 De geschatte incidentie is 0,8 tot 5 gevallen per 1 miljoen personen per jaar,7-11 wat neerkomt op ruwweg 1.000 nieuwe gevallen per jaar in Amerika. De incidentie bij zwarten (6,5 per miljoen) is bijna twee keer zo hoog als bij blanken (3,9 per miljoen).12 Patiënten tussen de 20 en 50 jaar komen het vaakst voor, hoewel het zowel bij kinderen als bij ouderen is beschreven.13 Congenitale DFSP is een erkende entiteit, maar is uiterst zeldzaam.13-16
Klinische kenmerken
DFSP heeft meestal een lang, traag, indolent beloop, waarbij de vroege tumoren verschijnen als pijnloze gebieden van cutane verdikking (figuur 1). Ze kunnen een roze, donkerrode of zelfs blauwachtige verkleuring hebben, vooral aan de periferie. Na verloop van tijd ontwikkelen ze zich tot een grotere nodulaire massa, en uiteindelijk kunnen ze uitgroeien tot een grote schimmelende laesie (figuur 2). Wanneer ze tot in de epidermale laag van de huid doorgroeien, kunnen ze uiteindelijk ulcereren. In tegenstelling tot tumoren van het subcutane weefsel is DFSP aanhechtend of intiem met de bovenliggende huid. De meeste tumoren zijn oppervlakkig en minder dan 5 cm groot op het moment van diagnose.17
De duur van de tumorgroei varieert van maanden tot jaren en kan in sommige gevallen tientallen jaren beslaan. DFSP wordt vaak verward met lipomen, diepgewortelde epidermale cysten, littekens, hypertrofische littekens, keloïden, dermatofibromen, nodulaire fasciitis, en insectenbeten18 en een vertraagde diagnose is niet ongewoon. De romp is de meest voorkomende locatie (47%), gevolgd door de onderste extremiteit (20%), de bovenste extremiteit (18%), en tenslotte hoofd en hals (14%).17
DFSP is een kwaadaardige tumor, maar metastaseert slechts 1-4% van de tijd.17 Metastasering is een late klinische uitkomst en treedt meestal pas op na meerdere lokale recidieven.19
Diagnose van DFSP
Hoewel routinematige beeldvorming niet noodzakelijk is, kan magnetische resonantie beeldvorming (MRI) nuttig zijn om de bruto lokale uitgebreidheid van de tumor te evalueren en kan van belang zijn bij de preoperatieve planning voor grotere tumoren. Zoals bij vele andere weke delen tumoren, vertonen T1-gewogen beelden een laag signaal terwijl T2-gewogen beelden een hoger signaal vertonen. Hoewel MRI de bulk van de tumor adequaat kan afbakenen, kan de microscopische uitbreiding van de tumor er niet mee worden bepaald. Bovendien kunnen recidiverende laesies of laterale infiltratie, die typisch is voor deze entiteit, niet duidelijk worden vastgesteld.20 Bij patiënten met langdurige of recidiverende DFSP of wanneer sarcomateuze veranderingen duidelijk zijn (DFSP-FS (zie hieronder)) moet een CT van de borstkas worden verkregen om te evalueren op longmetastasen.4 Een CT-scan van het lokale gebied kan nuttig zijn als botbetrokkenheid wordt vermoed.4
De diagnose wordt gesteld met behulp van een kernnaald of een open incisiebiopsie. Hoewel de rol van fijne naaldaspiratie bij recidiverende ziekte vaststaat, moeten de eerste biopsieën grotere monsters zijn die de histologische architectuur van de tumor laten zien.21
Biopsie
Een kernnaaldbiopsie (of kernbiopsie) omvat verwijdering van een zeer kleine hoeveelheid tumor en wordt uitgevoerd door een holle naald door de huid in het te onderzoeken orgaan of de afwijking in te brengen. De naald wordt vervolgens in de cellagen geschoven om een monster of kern weg te nemen. Deze procedure neemt slechts enkele minuten in beslag en kan poliklinisch worden uitgevoerd.
Bij een incisiebiopsie wordt slechts een deel van de tumor verwijderd, dat de patholoog kan onderzoeken. Een incisiebiopsie wordt over het algemeen gereserveerd voor grotere tumoren en biedt de patholoog een groter preparaat om mee te werken. Dit type biopsie heeft een iets hoger diagnostisch succespercentage en wordt meestal uitgevoerd in de operatiekamer.
Bij een excisiebiopsie wordt de gehele tumor verwijderd en deze biopsie wordt meestal uitgevoerd bij zeer kleine laesies waarbij een incisiebiopsie of een kernnaaldbiopsie niet praktisch is. Deze biopsie wordt meestal uitgevoerd in gevallen waarin het verwijderen van de gehele laesie samen met een smalle marge van normaal weefsel gemakkelijk te verwezenlijken is en door de patiënt wordt verdragen. Dit wordt ook vaak in de operatiekamer gedaan.
Staging
Hoewel het Amerikaans Gezamenlijk Kankercomité geen specifiek systeem heeft opgesteld voor de staging van DFSP, wordt het vaak geënsceneerd volgens het American Musculoskeletal Tumor Society Staging System, dat is gebaseerd op tumorgraad en compartimentalisatie.22 Een meer recent gepubliceerd systeem in overeenstemming met de korte Duitse richtlijnen voor DFSP onderscheidt lokale tumor (graad I) van nodale verspreiding (graad II) en van metastatische ziekte (graad III).23
Histopathologie
DFSP heeft een karakteristieke histologische verschijningsvorm van monomorfe, slanke spindelcellen die in een storiform of “wervelvormig” patroon zijn gerangschikt (figuur 3). Vroege laesies kunnen een “Grenz-zone” vertonen, dat is een tumorvrij gebied dat de tumor scheidt van de opperhuid. Ongewone varianten van DFSP zijn de Bednar tumor die gekenmerkt wordt door melanine bevattende cellen,24 myxoïde DFSP die gebieden van interstitieel mucine bevat, en het atrofische type.
Bijna 15% van de gevallen bevat een component van hooggradig sarcoom. Dit is vaak, maar niet uitsluitend, een fibrosarcoom en wordt daarom gewoonlijk DFSP-FS genoemd. Het hooggradige sarcoom kan variëren in grootte, en soms het grootste deel van de onderliggende DFSP laesie omvatten. Zelfs in gevallen waarin een hooggradig sarcoom ontwikkeld wordt, is metastatische ziekte zeldzaam en blijft lokaal recidief de grootste zorg.
Immunohistochemische analyse kan worden gebruikt om de diagnose te helpen stellen. CD34-kleuring wordt vaak gebruikt en de gevoeligheid ligt tussen 84 en 100% (figuur 4).25-27 De CD34-positieve kleuring gaat bij DFSP-FS verloren in de sarcomateuze gebieden. Bovendien wordt verwacht dat de kleuring voor hyaluronaat en vimentine positief zal zijn in DFSP, terwijl de kleuring voor CD44, factor XIIIa en S100 naar verwachting negatief zal zijn. Apolipoproteïne D komt tot expressie in DFSP en kan nuttig zijn om de tumoren te onderscheiden van maligne fibreus histiocytoom (DFSP tx c PDGF-receptorremmer). Bovendien kan het fusiegen COL1A1/PDGFB in het weefsel worden opgespoord door middel van FISH (fluorescentie-in-situ hybridisatie).28
Genetica
Er zijn aanwijzingen dat DFSP kan voortkomen uit cutane mesenchymale stamcellen die coderen voor een celoppervlak-eiwit dat nestine wordt genoemd.29 Nestine kan ook nuttig zijn om DFSP te onderscheiden van dermatofibromen en kan worden toegepast bij intraoperatieve kleuringen in het kader van Moh’s chirurgie.
Meer dan 90% van de DFSP’s vertoont een specifieke cytogenetische afwijking, ofwel een supernumerair ringchromosoom dat de chromosomen 17 en 22 combineert, ofwel een onevenwichtige chromosomale translocatie tussen de chromosomen 17 en 22. Het is nu duidelijk dat de ringchromosomen de meest voorkomende afwijking zijn en dat de translocatie meestal alleen wordt aangetroffen bij DFSP bij kinderen.1,4 Hoe dan ook, het resultaat is identiek en wordt gedefinieerd door de fusie van het gen voor de uit bloedplaatjes afgeleide groeifactor-B (PDGFB; chromosoom 22) met het sterk tot expressie komende collageen 1 alpha 1-gen (COL1A1; chromosoom 17). Dit leidt tot een verhoogde expressie van het fusie-ondogen en een volledig functioneel PDGFB.30-32 Dit dient als een zelfstimulerend of autocrien groeisignaal, dat op zijn beurt leidt tot ongecontroleerde celdeling en tumorigenese. Niettemin wordt in 8% van de gevallen van anders bevestigde DFSP het fusietranscript van COL1A1 en PDGFB niet geïdentificeerd, wat suggereert dat mogelijk nog andere genen betrokken kunnen zijn bij DFSP.4
Chromosomale translocaties
Een chromosomale translocatie is een abnormale herschikking van DNA tussen chromosomen. Wanneer de translocatie optreedt tussen twee niethomologe chromosomen, spreekt men van een wederkerige translocatie. Wederkerige translocaties zijn meestal onschadelijk bij dragers; er is echter een verhoogd risico op miskramen of kinderen met afwijkingen. Bij een Robertsoniaanse translocatie versmelten twee acrocentrische chromosomen in de buurt van het centromeer met verlies van de korte armen. Het resulterende karyotype laat slechts 45 chromosomen over omdat twee chromosomen zijn samengesmolten. Net als andere translocaties zijn dragers van Robertsoniaanse translocaties fenotypisch normaal, maar er is een risico van onevenwichtige gameten die leiden tot miskramen of abnormale nakomelingen.
Behandeling van Dermatofibrosarcoma Protuberans
De belangrijkste behandelingswijze van DFSP is chirurgie. Vanwege de hoge recidiefkans wordt in het verleden een marge van 5 cm aanbevolen.33
Wie behandelt DFSP?
Dermatologen diagnosticeren en behandelen routinematig laesies van de huid. De meeste gevallen van DFSP kunnen adequaat worden behandeld door een dermatoloog in een poliklinische setting. In gevallen van zeer grote of vergevorderde DFSP, of wanneer grote reconstructieve chirurgie nodig zal zijn, wordt een multidisciplinaire aanpak aanbevolen. Hierbij zijn een oncoloog, een dermatoloog en een patholoog betrokken. In gevallen waarbij de diepe weefsels of botten betrokken zijn, kan de medewerking van een orthopedisch chirurg, gespecialiseerd in tumorchirurgie, noodzakelijk zijn. In gevallen waarin uitgebreide chirurgische reconstructie nodig zal zijn, kan een beroep worden gedaan op een plastisch chirurg.
In recente NCCN-richtlijnen worden marges van 2 tot 4 cm aanbevolen bij conventionele chirurgische behandeling (figuren 5-7). Lokale recidieven kunnen vaak worden gered met verdere resectie, maar het risico van lokale morbiditeit en het risico van metastasering nemen beide toe. Af en toe kan geïsoleerde metastatische ziekte operatief worden behandeld.4
Met de komst van Mohs-chirurgie heeft volledige excisie met microscopische marges uitstekende resultaten opgeleverd en biedt het voordeel van verminderde chirurgische morbiditeit. In een vergelijkende studie van brede resectie versus Mohs chirurgie, werd brede resectie geassocieerd met een recidiefpercentage van 13%, terwijl Mohs chirurgie geen recidieven had na 5 jaar.34 Er is steeds meer bewijs dat Mohs chirurgie de optimale chirurgische keuze is voor de meeste DFSP laesies, met uitzondering van de eerder genoemde grote/gevorderde DFSP die meer uitgebreide chirurgische en reconstructieve procedures vereisen.35,36
Mohs-chirurgie
Mohs-chirurgie, ontwikkeld door Dr. Fredrick E. Mohs, is microscopisch gecontroleerde chirurgie die zeer effectief is bij veel voorkomende vormen van huidkanker. De operatie bestaat uit vier stappen:
- Chirurgische verwijdering van weefsel.
- In kaart brengen van het stukje weefsel, invriezen en uitsnijden van het weefsel en kleuren met HE of andere kleurstoffen.
- Interpretatie van microscoopglaasjes.
- Reconstructie van het chirurgisch defect.
De ingreep wordt meestal in de spreekkamer van een arts uitgevoerd onder plaatselijke verdoving. Een kleine scalpel wordt gebruikt om rond de zichtbare tumor te snijden. Er wordt een zeer kleine chirurgische marge gebruikt, meestal met 1 tot 1,5 mm “vrije marge” of niet-betrokken huid. Omdat de Mohs-ingreep microscopisch wordt gecontroleerd, kan de tumor nauwkeurig worden verwijderd, terwijl gezond weefsel wordt gespaard.
Conventionele chemotherapie lijkt weinig nut te hebben, maar behandeling met de moleculair gerichte therapie imatinib heeft tot nu toe enkele beperkte, maar bemoedigende resultaten opgeleverd.4 Imatinib mesylaat is ontworpen als een abl-kinaseremmer voor de behandeling van Philadelphia-chromosoompositieve leukemie (chronische myeloïde leukemie). Imatinib remt nog twee andere kinasen: c-KIT en PDGFR, wat de werkzaamheid bij DFSP verklaart.28 De toepassing van Imatinib bij DFSP is beperkt maar bemoedigend. In één serie vertoonden 10 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte een wisselende respons op Imatinib-behandeling. Opmerkelijk was de associatie die bij één patiënt werd aangetoond tussen het ontbreken van de t(17,22) translocatie en het uitblijven van respons op Imatinib behandeling.27 Het is nu de aanbeveling om moleculaire analyse uit te voeren voorafgaand aan het starten van Imatinib behandeling om er zeker van te zijn dat er een t(17:22) mutatie bestaat.37 Aanvullende meldingen van succesvol gebruik in gevallen van metastatische of chirurgisch niet-resecteerbare DFSP zijn gepubliceerd. Een vrouwelijke patiënt met recidiverend DFSP van de bovenrug en metastase naar de axilla en long reageerde goed na één maand behandeling. Na 3 maanden was de tumor duidelijk gerevideerd en computertomografie liet een bijna volledige resolutie van de longmetastase zien.38 Een mannelijke patiënt met DFSP van de dij en metastatische ziekte van de wervelkolom werd gedurende 4 maanden behandeld met Imatinib en vertoonde een afname van 75% in tumorgrootte, waardoor chirurgische resectie mogelijk was. De verwijderde tumor vertoonde geen tekenen van maligniteit, wat een volledige histopathologische respons op de behandeling aantoont.39 Imatinib is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-resectabel, recidiverend of metastatisch DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie. De respons op imatinib lijkt van korte duur te zijn en veel patiënten ontwikkelen resistentie door nog onbekende mechanismen. Niettemin heeft de behandeling geleid tot de resectabiliteit van tumoren waarvan men vóór de behandeling dacht dat ze niet te resecteren waren vanwege de nabijheid van aangrenzende vitale structuren.28
De respons van DFSP op Imatinib
De effectiviteit van Imatinib bij de behandeling van DFSP houdt waarschijnlijk verband met de afhankelijkheid van de tumor van deze pathway, waarbij de gemeenschappelijke translocatie de constitutieve expressie van het PDGF-ligand aanstuurt. Dit is een uniek voorbeeld van een tumor die reageert op een specifieke doelgerichte therapie die niet is gebaseerd op genetische amplificatie of mutatie. De beperking bij de klinische ontwikkeling van imatinib voor de behandeling van DFSP is dat het een goedaardige tot middelmatige tumor is waarbij volledige chirurgische resectie de noodzaak van systemische therapie wegneemt. Imatinib zal waarschijnlijk alleen toepasbaar zijn op de subgroep van patiënten met niet-resectabele, recidiverende of metastatische ziekte. Echter, fase II studies naar de behandeling van DFSP met Imatinib zijn momenteel aan de gang en hoewel sommige daarvan onlangs zijn afgerond, zijn tot op heden alleen voorlopige resultaten beschikbaar.40-42 Aanvullende PDGF receptor remmers, waaronder sunitinib, pazopanib en sorafenib, worden momenteel ook geëvalueerd.4,43
Er zijn talloze studies die het gebruik van radiotherapie bij de behandeling van DFSP hebben onderzocht en DFSP wordt beschouwd als een radio-gevoelige tumor. Momenteel zijn er weinig objectieve gegevens die het routinematige gebruik ervan ondersteunen; wel is in enkele kleine series een succesvolle toepassing gerapporteerd. In één studie werden 10 patiënten met DFSP (waarvan één DFSP-FS) behandeld met chirurgie en postoperatieve radiotherapie. Op het moment van de laatste follow-up (21-185 maanden) bleven negen van de patiënten vrij van recidief. De patiënt met DFSP-FS kreeg een lokaal recidief en overleed uiteindelijk aan de ziekte.44 Stralingstherapie (RT) kan worden gebruikt om het risico van lokaal recidief te verminderen wanneer chirurgie en RT worden gecombineerd. Haas et. al. bestudeerden 21 patiënten die chirurgisch werden behandeld, waarbij een lokale controle van 67% werd vastgesteld, en bij 17 patiënten die met gecombineerde therapie (chirurgie en bestraling) werden behandeld, was de lokale controle 82%.45 In andere reviews werd geconcludeerd dat adjuvante radiotherapie kan worden overwogen bij patiënten bij wie herhaalde chirurgie verminking of functionele stoornissen kan veroorzaken.45-46
Prognose
De algemene prognose voor DFSP is uitstekend. Het totale percentage verre metastase is slechts 5% en het percentage regionale metastase is 1%.47 Historisch gezien waren de recidiefpercentages hoog, variërend van 11% tot 53%, maar met de komst van Mohs chirurgie zijn deze percentages gedaald. Zelfs bij terugkerende DFSP heeft Mohs-chirurgie een genezingspercentage van 98%.48
Metastase wordt geassocieerd met een slechte prognose, waarbij maar weinig patiënten langer dan twee jaar overleven. Met de eerste bemoedigende resultaten van het gebruik van imatinib kan de prognose zelfs bij uitgezaaide ziekte worden verbeterd.