Introdução à integrina e sua estrutura
Integrins são proteínas que funcionam mecanicamente, ligando o citoesqueleto celular à matriz extracelular (ECM), e bioquimicamente, detectando se a adesão ocorreu. A família integrina de proteínas consiste em subtipos alfa e beta, que formam heterodímeros transmembranares. As integrinas funcionam como receptores de adesão para os ligandos extracelulares e transduzem sinais bioquímicos na célula, através das proteínas efetoras a jusante. Notavelmente, elas funcionam bidireccionalmente, o que significa que podem transmitir informação tanto de fora para dentro como de dentro para fora (revista em ).
Estrutura de integração
p>Integrin α domínios das subunidades: Top: Arranjo linear de domínios. Meio: A estrutura globular formada por domínios de proteínas. Inferior: versão simplificada da subunidade integrin α. O domínio αI está presente em alguns subtipos da subunidade α. Cada heterodímero integrin consiste em um alfa (α) e uma subunidade beta (β) associada por interações não-verbalentes formando uma cabeça ligante extracelular, duas “pernas” multi-domínio, duas hélices transmembranas de passo simples e duas caudas citoplasmáticas curtas. Os grupos α e β não mostram homologia entre si, no entanto, regiões conservadas são encontradas entre subtipos de ambos os grupos.
A perna da subunidade α consiste de uma coxa e 2 domínios de panturrilha que suportam a cabeça ligante formada por um domínio propulsor β com 7 repetições formando as lâminas (mostrado como um cilindro na figura abaixo). Alguns dos domínios das pás da hélice contêm domínios de ligação de cálcio EF mão no lado inferior; estes afectam alostericamente a ligação ligand . Um domínio adicional αI (interactivo) contendo ~200 resíduos está presente em algumas cadeias de vertebrados α (nove subtipos humanos α) entre a hélice repete 2 e 3 . Este contém um sítio de adesão dependente de iões metálicos (MIDAS) que é importante para a ligação ligand.
Integrin β domínios das subunidades: Top: Arranjo linear de domínios. Meio: A estrutura globular formada por domínios de proteínas. Inferior: versão simplificada da integrina β subunidade.
A subunidade β compreende 4 repetições do fator de crescimento epidérmico (EGF), um domínio híbrido (dividido em seqüência), um domínio tipo I (βI) e um domínio plexin-sempahorin-integrin (PSI). Similar a αI, o domínio contém βI contém um site MIDAS para ligand binding e site regulador adicional “adjacente ao MIDAS” ou ADMIDAS, inibido por Ca2+ e ativado por Mn2+ para ligand binding.
i) Ligand binding
O domínio βI liga ligand junto com o propulsor β ou com αI (se presente) através de MIDAS de forma dependente de Mg2+ na interface no capacete. Enquanto o grupo carboxyl Asp coordena o ião Mg2+ do βI MIDAS, o hidrogênio de cadeia lateral do Arg do ligante RGD liga-se diretamente ao Asp nos domínios 2 e 3 do propulsor β.
ii) Dimerização
p>Globular domain structures of α and β subunits in a stable dimer. A ligação ligand acontece na interface do αI (painel esquerdo) ou β-propeller (painel direito) e do domínio βI. Dimerização ocorre através da superfície do β-propeller na cadeia α e do domínio híbrido na cadeia β no citoplasma . As sequências nestas superfícies interactivas parecem controlar a especificidade da selecção da cadeia. Os dímeros têm se mostrado estabilizados e permanecem inativos por interações hidrofóbicas e pontes de sal eletrostáticas nas regiões proximais externa e interna da membrana, respectivamente .
iii) Interacções
A cauda citoplasmática da cadeia β é conhecida por ligar-se a adaptadores proteicos através de motivos NPxY/F ; isto activa as integrinas quebrando a ponte de sal entre o dímero (revisto em ). Em geral, as proteínas adaptadoras promovem a ligação à actina , no entanto filamentos intermediários também foram implicados via vimentina .
Adaptadores proteicos que se ligam a caudas citoplasmáticas de integrina:
Adaptadores estruturais (ex. talin, tensin,) ligam integrinas diretamente ao citoesqueleto
Adaptadores de andaimes (ex. paxilina, kindlin) formam pontes entre proteínas de adesão focal
Adaptadores catalíticos (ex. cinase de adesão focal, cinase ligada à integrina, Src) propagam a transdução do sinal a partir dos locais de adesão. As interações via α-tail não estão bem estabelecidas devido à variabilidade da seqüência, entretanto, α-tail está implicado na ativação da integrina específica do tipo celular através de proteínas de ligação que modulam a sinalização a jusante. O estado de fosforilação dos resíduos da cauda citoplasmática modula a competição entre adaptadores para ligação e, portanto, as subseqüentes interações citoesqueléticas das integrinas e resposta (revisado em ).
O papel da estrutura protéica na modulação de afinidade ligante, sinalização e dinâmica da distribuição superficial das integrinas é revisado em .