Introdução
Dermatofibrossarcoma Protuberante (DFSP) é um sarcoma de tecidos moles de grau baixo a intermédio, originário da camada dérmica da pele. Embora historicamente tenha sido atribuído à origem fibroblástica, pensa-se agora que o DFSP tem origem em células estaminais mesenquimais, de acordo com a hipótese de células estaminais cancerígenas actualmente dominante.1 Em 1924, Darier e Ferrand descreveram a entidade da DFSP como um “dermatofibroma progressivo e recorrente”, ressaltando sua predileção pela recorrência local.2 A DFSP é um tumor localmente agressivo e apesar de compartilhar algumas características histológicas com tumores fibrohistiocíticos, tende a crescer de forma mais infiltrativa. Reconstruções tridimensionais do DFSP têm mostrado que o tumor pode assumir formas irregulares e se estender de forma vil ou semelhante a um dedo.3
Acredita-se que estas extensões irregulares, semelhantes a tentáculos, sejam responsáveis pelo dilema clínico comum de recidiva local após ressecção inadequada.4 As metástases são raras e geralmente ocorrem tardiamente no curso da doença.
Epidemiologia
DFSP compreende aproximadamente 0,01% de todos os tumores malignos e aproximadamente 2 a 6% de todos os sarcomas de tecidos moles.5-6 A incidência estimada é de 0,8 a 5 casos por 1 milhão de pessoas por ano,7-11 o que é aproximadamente 1.000 novos casos por ano na América. A incidência entre negros (6,5 por milhão) é quase o dobro da incidência entre brancos (3,9 por milhão).12 Ela afeta mais comumente pacientes entre 20 e 50 anos de idade, embora tenha sido descrita tanto em crianças quanto em idosos.13 O DFSP congênito é uma entidade reconhecida, mas é extremamente incomum.13-16
Características Clínicas
DFSP geralmente tem um longo e lento curso indolente, com tumores precoces aparecendo como áreas indolores de espessamento cutâneo (Figura 1). Podem apresentar descoloração rosa, vermelho escuro ou mesmo azulada, particularmente na periferia. Com o tempo, eles se desenvolvem em uma massa nodular maior, e finalmente podem se desenvolver em uma grande lesão fungatória (Figura 2). Quando crescem para a camada epidérmica da pele, podem eventualmente ulcerar. Ao contrário dos tumores do tecido subcutâneo, o DFSP é aderente ou íntimo com a sua pele sobreposta. Tipicamente não é aderente às estruturas subjacentes, sendo a maioria dos tumores superficial e de tamanho inferior a 5 cm no momento do diagnóstico.17
A duração do crescimento tumoral varia de meses a anos e pode, em alguns casos, durar décadas. A DFSP é freqüentemente confundida com lipomas, cistos epidérmicos profundos, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, quelóides, dermatofibromas, fascite nodular e picadas de insetos18 e um diagnóstico tardio não é incomum. O tronco é o local mais comum (47%), seguido por extremidade inferior (20%), extremidade superior (18%) e finalmente cabeça e pescoço (14%).17
DFSP é um tumor maligno, mas apenas metástase em 1-4% do tempo.17 A metástase é um desfecho clínico tardio e tipicamente ocorre apenas após várias recidivas locais.19
Diagnóstico de DFSP
P>Apesar de não ser necessária a imagem de rotina, a ressonância magnética (RM) pode ser útil para avaliar a extensão local bruta do tumor e pode ser importante no planejamento pré-operatório para tumores maiores. Como em muitos outros tumores de partes moles, as imagens ponderadas em T1 demonstram características de baixo sinal enquanto as imagens ponderadas em T2 exibem sinal mais alto. Embora a RM possa delinear adequadamente a maior parte do tumor, ela não define a extensão microscópica do tumor. Além disso, não define claramente lesões recorrentes ou infiltração lateral, o que é típico desta entidade.20 Em pacientes com DFSP prolongada ou recorrente ou quando alterações sarcomatosas são evidentes (DFSP-FS (veja abaixo)) uma TC do tórax deve ser obtida para avaliar para metástases pulmonares.4 Uma TC da área local pode ser útil se houver suspeita de envolvimento ósseo.4
Diagnóstico é feito usando uma agulha de núcleo ou uma biópsia incisional aberta. Enquanto o papel da aspiração fina da agulha é estabelecido em casos de doença recorrente, as biópsias iniciais devem ser amostras maiores que demonstrem a arquitetura histológica do tumor.21
Biopsy
Uma biópsia com agulha de núcleo (ou biópsia de núcleo) envolve a remoção de uma quantidade muito pequena de tumor e é realizada pela inserção de uma agulha oca através da pele e dentro do órgão ou anormalidade a ser investigada. A agulha é então avançada dentro das camadas celulares para remover uma amostra ou núcleo. Este procedimento leva alguns minutos para ser realizado e pode ser realizado em um ambiente ambulatorial.
Uma biópsia incisional remove apenas uma porção do tumor para que o patologista possa examiná-lo. Uma biópsia incisional é geralmente reservada para tumores maiores e oferece ao patologista uma amostra maior com a qual pode trabalhar. Este tipo de biópsia tem uma taxa de sucesso diagnóstico ligeiramente superior e é geralmente realizada na sala de cirurgia.
Uma biópsia excisional envolve a remoção de todo o tumor e é normalmente reservada para lesões muito pequenas, nas quais uma biópsia incisional ou uma biópsia com agulha de núcleo não é prática. Geralmente é realizada nos casos em que a remoção de toda a lesão juntamente com uma estreita margem de tecido normal é facilmente realizada e tolerada pelo paciente. Isto também é freqüentemente realizado na sala de cirurgia.
Estagiamento
Embora o Comitê Articulado Americano sobre o câncer não tenha estabelecido um sistema específico para o estadiamento do DFSP, ele é frequentemente estadiamento de acordo com o Sistema de Estadiamento da Sociedade Americana de Tumores Musculoesqueléticos, que é baseado no grau e compartimentação do tumor.22 Um sistema publicado mais recentemente, de acordo com as diretrizes alemãs curtas para DFSP, distingue tumor local (Grau I) da disseminação nodal (Grau II) e da doença metastática (Grau III).23
Histopatologia
DFSP tem um aspecto histológico característico de células monomorfas de fuso borrado dispostas em um padrão storiform ou “ramificado” (Figura 3). As lesões iniciais podem demonstrar uma “zona de Grenz”, que é uma região livre de tumor que separa o tumor da epiderme. Variantes incomuns do DFSP incluem o tumor de Bednar que é denotado por células contendo melanina,24 DFSP mixóide que contém áreas de mucina intersticial, e o tipo atrófico.
Aproximadamente 15% dos casos contêm um componente de sarcoma de alto grau. Este é frequentemente, mas não exclusivamente, um fibrossarcoma e, portanto, é geralmente referido como DFSP-FS. A porção do sarcoma de alto grau pode ser variável em tamanho, às vezes abrangendo a maioria da lesão DFSP subjacente. Mesmo em casos que desenvolvem um componente sarcomatoso de alto grau, a doença metastática é rara e a recidiva local continua a ser a principal preocupação.
Análise imunohistoquímica pode ser utilizada para auxiliar no diagnóstico. A coloração para CD34 é comumente empregada, e a sensibilidade tem sido relatada como estando entre 84 e 100% (Figura 4).25-27 A positividade para CD34 é perdida dentro das áreas de alteração sarcomatosa nos casos de DFSP-FS. Além disso, espera-se que a coloração para hialuronato e vimentina seja positiva na DFSP, enquanto a coloração para CD44, fator XIIIa e S100 é esperada como negativa. A Apolipoproteína D é expressa em DFSP e pode ser útil para diferenciar os tumores do histiocitoma fibroso maligno (inibidor do receptor PDGF tx c de DFSP). Além disso, o gene de fusão COL1A1/PDGFB pode ser detectado no tecido por meio de FISH (fluorescência in-situ hybridization).28
Genetics
Existe evidência de que a DFSP pode ter origem em células-tronco mesenquimais cutâneas que codificam uma proteína de superfície celular denominada nestin.29 O nestin também pode ser útil para diferenciar o DFSP dos dermatofibromas e pode ter aplicação na coloração intra-operatória no contexto da cirurgia de Moh.
Mais de 90% dos DFSP apresentam uma anormalidade citogenética específica, seja um cromossomo de anel supranumerário combinando cromossomoses 17 e 22 ou uma translocação cromossômica desequilibrada entre os cromossomos 17 e 22. Agora é evidente que os cromossomos em anel são a anormalidade mais comum e a translocação é tipicamente encontrada apenas no DFSP pediátrico.1,4 Independentemente disso, o resultado é idêntico e é definido pela fusão do gene do fator de crescimento B derivado das plaquetas (PDGFB; cromossomo 22) com o gene do colágeno 1 alfa 1 fortemente expresso (COL1A1; cromossomo 17). Isto leva à expressão upregulada do oncogene de fusão e PDGFB totalmente funcional.30-32 Isto serve como um sinal autoestimulador ou autocrítico de crescimento, que por sua vez leva à divisão celular descontrolada e à tumorigenese. Entretanto, em 8% dos casos de DFSP de outra forma confirmada, a transcrição da fusão de COL1A1 e PDGFB não é identificada, sugerindo possíveis genes adicionais que podem estar envolvidos no DFSP.4
Translocações cromossômicas
Uma translocação cromossômica é um rearranjo anormal do DNA entre cromossomos. Quando a translocação ocorre entre dois cromossomos não-homólogos, é chamada de translocação recíproca. As translocações recíprocas são geralmente inofensivas nos portadores; no entanto, há um risco aumentado de abortos espontâneos ou de crianças com anormalidades. Uma translocação robertsoniana envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem perto da região do centômero com a perda dos braços curtos. O cariótipo resultante deixa apenas 45 cromossomas desde que dois cromossomas se fundiram. Como outras translocações, portadores de translocações de Robertsonian são fenotípicamente normais, mas há um risco de desequilíbrio de gametas que levam a abortos ou descendência anormal.
Tratamento do Dermatofibrossarcoma Protuberans
A base do tratamento do DFSP tem sido a cirurgia. Devido aos altos índices de recorrência, as recomendações históricas têm buscado margens de 5 cm.33
Quem trata o DFSP?
Dermatologistas rotineiramente diagnosticam e tratam lesões da pele. A maioria dos casos de DFSP pode ser tratada adequadamente por um dermatologista em um ambiente ambulatorial. Em casos de DFSP muito grandes ou avançados, ou onde será necessária uma grande cirurgia reconstrutiva, é recomendada uma abordagem multidisciplinar. Isto envolve um oncologista, um dermatologista e um patologista. Em casos envolvendo tecidos profundos ou ossos, a participação de um cirurgião ortopédico especializado em cirurgia tumoral pode ser necessária. Nos casos em que será necessária extensa reconstrução cirúrgica, um cirurgião plástico pode ser chamado.
Recent NCCN guidelines recommend margins of 2 to 4 cms using conventional surgical management (Figuras 5-7). As recidivas locais podem frequentemente ser salvas com ressecção adicional, mas o risco de morbidade local e o risco de metástase aumentam. Ocasionalmente, a doença metastática isolada pode ser tratada cirurgicamente.4
Com o advento da cirurgia de Mohs, a excisão completa com margens microscópicas tem rendido excelentes resultados e oferece o benefício da diminuição da morbidade cirúrgica. Em um estudo comparativo da ressecção ampla versus cirurgia de Mohs, a ressecção ampla foi associada a uma taxa de recidiva de 13%, enquanto a cirurgia de Mohs não teve recidivas aos 5 anos.34 Há evidências acumuladas de que a cirurgia de Mohs é a escolha cirúrgica ideal para a maioria das lesões da DFSP, com as exceções da DFSP grande/avançada acima mencionada, que pode requerer procedimentos cirúrgicos e reconstrutivos mais extensos.35,36
Mohs Surgery
Mohs surgery, criada pelo Dr. Fredrick E. Mohs, é uma cirurgia controlada microscopicamente que é altamente eficaz para tipos comuns de câncer de pele. A cirurgia envolve quatro passos:
- Remoção cirúrgica de tecido.
- Mapeamento do pedaço de tecido, congelamento e corte do tecido e coloração com H&E ou outras colorações.
- Interpretação de lâminas de microscópio.
- Reconstrução do defeito cirúrgico.
O procedimento é normalmente realizado em consultório médico sob anestesia local. Um pequeno bisturi é utilizado para cortar ao redor do tumor visível. Uma margem cirúrgica muito pequena é utilizada, geralmente com 1 a 1,5 mm de “margem livre” ou pele não envolvida. Como o procedimento de Mohs é controlado microscopicamente, ele fornece uma remoção precisa do tumor, enquanto tecido saudável é poupado.
Quimioterapia convencional parece oferecer pouca utilidade, no entanto, o tratamento com a terapia molecular orientada Imatinib, produziu alguns resultados limitados mas encorajadores até o momento.4 O mesilato de Imatinib foi projetado como um inibidor de abl-kinase para tratar a leucemia cromossômica positiva de Filadélfia (leucemia mielogênica crônica). O imatinib inibe duas quinases adicionais: o c-KIT e o PDGFR, que são responsáveis pela sua eficácia no DFSP.28 A aplicação do imatinib no DFSP tem sido limitada, mas encorajadora. Em uma série, 10 pacientes com doença local avançada ou metastática apresentaram resposta variável ao tratamento com Imatinib. Destaca-se a associação mostrada em um paciente entre a falta da translocação t(17,22) e a falta de resposta ao tratamento com Imatinibe.27 Agora é a recomendação de realizar análise molecular antes de iniciar o tratamento com Imatinib para garantir que exista uma mutação t(17:22).37 Relatos adicionais de uso bem sucedido em casos de DFSP metastáticos ou cirurgicamente não-confectíveis têm sido publicados. Uma paciente do sexo feminino com DFSP recorrente da parte superior das costas e metástase na axila e pulmão respondeu bem após um mês de tratamento. Aos 3 meses, o tumor regrediu acentuadamente e a tomografia computadorizada mostrou resolução quase completa da metástase pulmonar.38 Um paciente do sexo masculino com DFSP da coxa e doença metastática da coluna vertebral foi tratado com Imatinib por 4 meses e mostrou redução de 75% no tamanho do tumor, permitindo a ressecção cirúrgica. O tumor ressecado não mostrou sinais de malignidade, demonstrando uma resposta histopatológica completa ao tratamento.39 O Imatinib é aprovado para o tratamento de pacientes adultos com DFSP não previsível, recorrente ou metastática, que não são elegíveis para cirurgia. A resposta ao Imatinib parece ser de curta duração, com muitos pacientes a desenvolver resistência através de mecanismos ainda desconhecidos. No entanto, o tratamento levou à ressecabilidade de tumores que se pensava serem inseguráveis antes do tratamento devido à proximidade de estruturas vitais adjacentes.28
Resposta ao Imatinib do PDGF
A eficácia do Imatinib no tratamento do DFSP está provavelmente relacionada com a dependência do tumor desta via com a translocação comum impulsionando a expressão constitutiva do ligante PDGF. Este é um exemplo único de um tumor que responde a uma terapia orientada específica que não se baseia em amplificação genética ou mutação. A limitação no desenvolvimento clínico do imatinibe para o tratamento do DFSP é que se trata de um tumor de grau benigno a intermediário, no qual a ressecção cirúrgica completa evita a necessidade de terapia sistêmica. É provável que o imatinibe só seja aplicável ao subconjunto de pacientes com doença não previsível, recorrente ou metastática. Entretanto, ensaios fase II do tratamento do DFSP com Imatinib estão atualmente em andamento e, embora alguns deles tenham sido concluídos recentemente, apenas resultados preliminares estão disponíveis até o momento.40-42 Inibidores receptores PDGF adicionais, incluindo sunitinib, pazopanib e sorafenib, também estão atualmente em avaliação.4,43
Numeros estudos têm investigado o uso de radioterapia no tratamento do DFSP e o DFSP é considerado um tumor radio-sensível. Atualmente, existem dados objetivos limitados para apoiar o seu uso rotineiro; entretanto, a aplicação bem sucedida tem sido relatada em algumas pequenas séries. Num estudo, 10 pacientes com DFSP (um dos quais com DFSP-FS) foram tratados com cirurgia e radioterapia pós-operatória. No último seguimento (21-185 meses), nove dos pacientes permaneceram livres de recidivas. O paciente com DFSP-FS teve uma recidiva local e eventualmente morreu com doença.44 A radioterapia (RT) pode ser usada para diminuir o risco de recidiva local quando a cirurgia e a RT são combinadas. Haas et al. estudaram 21 pacientes tratados cirurgicamente, observando controle local de 67% e em 17 pacientes tratados com terapia combinada (cirurgia e radioterapia) o controle local foi de 82%.45 Em outras revisões, concluiu-se que a radioterapia adjuvante pode ser considerada em pacientes onde a cirurgia repetida pode causar mutilação ou comprometimento funcional.45-46
Prognóstico
O prognóstico geral para a DFSP é excelente. A taxa geral de metástases à distância é de apenas 5% e a regional é de 1%.47 Historicamente, as taxas de recorrência têm sido altas, variando de 11% a 53%, mas com o advento da cirurgia de Mohs, as taxas têm caído. Mesmo com a DFSP recorrente, a cirurgia de Mohs tem uma taxa de cura de 98%.48
Metástase está associada a um prognóstico ruim, com poucos pacientes sobrevivendo além de dois anos. Com os resultados iniciais encorajadores usando Imatinib, pode ser realizado um melhor prognóstico mesmo em casos de doença metastática.