OMIM Entry – # 203700 – DEPLETÃO MITOCHONDRIAL DE ADN SÍNDROME 4A (ALPERS TYPE); MTDPS4A

Descrição

Bernard Alpers (1931) descreveu a neuropatologia e características clínicas de uma menina de 4 meses de idade com uma doença de um mês caracterizada por convulsões generalizadas intratáveis. Ele chamou a doença de “degeneração progressiva difusa da matéria cinzenta do cérebro”. Morse (1949) relatou um irmão e irmã com epilepsia hereditária do mioclonus que mais tarde foram relatados por Ford et al. (1951) como tendo a partir de ‘degeneração familiar da matéria cinzenta cerebral na infância’, semelhante aos casos de Alpers (1931). Casos familiares também foram relatados por Palinsky et al. (1954) e Christensen e Hojgaard (1964).

Alberca-Serrano et al. (1965) relataram uma família na qual 4 de 6 irmãos foram afetados com diplegia espástica devido a encefalopatia anóxica, que eles chamaram de síndrome de Alpers. Os pais não estavam relacionados. Vários parentes do pai podem ter tido a mesma desordem. Todos os membros afectados tinham reagido a infecções com convulsões violentas. Os autores sugeriram que isso representava uma susceptibilidade familiar e que o dano cerebral era secundário à anóxia.

Blackwood et al. (1963) descreveram 2 irmãos em que a degeneração cerebral difusa (doença de Alpers) estava associada à cirrose hepática. Wefring e Lamvik (1967) descreveram irmãos que desenvolveram convulsões aos 11 e 14 meses de idade, seguidos por hipotonia progressiva, demência e icterícia 4 e 2 semanas antes da morte aos 15 e 20 meses de idade. Além dos achados típicos da doença de Alpers, o fígado mostrou extensa atrofia com fibrose, inflamação e proliferação do canal biliar. O diagnóstico foi feito na autópsia.

Sandbank e Lerman (1972) relataram 3 irmãos com doença de Alpers, caracterizados por retardo mental progressivo, convulsões, rigidez e degeneração do córtex cerebral. O exame neuropatológico mostrou desorganização do córtex cerebral com perda neuronal e proliferação astroglial. Havia mitocôndrias anormais de tamanhos variáveis, algumas com inclusões densas de elétrons. Os autores sugeriram herança autossômica recessiva.

Huttenlocher et al. (1976) relataram 2 irmãos com 2 crianças afetadas em cada um. As características clínicas incluíram início precoce (média de 2 anos) do desenvolvimento motor retardado, vômitos, convulsões multifocais, estado epiléptico, estupor, hipotonia, paralisia, aumento da proteína do LCR e início tardio da doença hepática. Febre intermitente inexplicada ocorreu frequentemente. Nenhuma das crianças sobreviveu além dos 3 anos de idade. O exame patológico mostrou degeneração da matéria cinzenta cerebral com perda de neurônios e astrocitose reativa no cérebro e acúmulo de gordura e cirrose no fígado. Os autores rejeitaram a idéia de encefalopatia anóxica e sugeriram que a síndrome era um distúrbio familiar com herança autossômica recessiva. Huttenlocher et al. (1976) observaram que o envolvimento hepático estava ausente em alguns casos relatados anteriormente, incluindo o caso relatado por Alpers (1931).

Harding (1990) revisaram as características clínicas, neurológicas, eletrofisiológicas e histopatológicas da síndrome de Alpers em 32 pacientes. O nascimento era geralmente normal, com algum atraso no desenvolvimento na infância, frequentemente com hipotonia e episódios de vômito. O distúrbio convulsivo geralmente teve um início abrupto e embora os sinais clínicos de doença hepática aparecessem frequentemente mais tarde, as evidências bioquímicas de doença hepática estavam por vezes presentes antes do início das convulsões. O EEG e os potenciais evocados visuais eram anormais. A maioria dos pacientes morreu antes dos 3 anos de idade. Menos frequentemente, a apresentação tardia ocorreu, mesmo até aos 25 anos de idade. Alguns pacientes também apresentavam distúrbios visuais. Os achados patológicos hepáticos, incluindo alterações gordurosas, arquitetura anormal do canal biliar e fibrose, não estavam relacionados à terapia anticonvulsivante. A neuropatologia mostrou neurodegeneração cortical grave e astrocitose. Em 12 das 26 famílias de sua série, 2 ou 3 irmãos foram afetados, incluindo um par de gêmeos.

Frydman et al. (1993) relataram os casos de 8 pacientes de 2 famílias. Onset na primeira família foi pré-natal; nos 4 pacientes que foram examinados, foram encontradas microcefalia grave, retardo de crescimento intra-uterino e manifestações típicas de acinesia fetal, incluindo retrognatia, limitações articulares e deformidade torácica. A segunda família apresentava-se com uma forma infantil precoce. Todos os descendentes afetados apresentavam micrognatia e 1 tinha achados de acinesia fetal, comparáveis aos observados na outra família. A microcefalia era leve ao nascimento e progrediu com a idade. Convulsões neonatais refratárias, dificuldades de deglutição e pneumonia complicaram o curso clínico dos pacientes em ambas as famílias, e todos os bebês morreram antes dos 20 meses de idade. Estudos bioquímicos e metabólicos abrangentes em ambas as famílias produziram resultados normais, e o diagnóstico foi apoiado pela demonstração de atrofia cerebral progressiva extensa em tomografia computadorizada e achados histológicos típicos; por exemplo, o córtex parietal mostrou estado esponjoso com perda grave de neurônios acentuada de forma focalizada. O córtex cerebelar mostrou perda severa de quase todas as células granulares e células persistentes de Purkinje. Anomalias de arborização dendrítica também foram observadas. Ambas as famílias eram de etnia árabe israelita e os pais eram primos em primeiro lugar em ambos os casos.

Harding et al. (1995) relataram os casos incomuns de 2 meninas não relacionadas, com 17 e 18 anos, com encefalopatia progressiva, sinais e sintomas visuais, múltiplos tipos de convulsões resistentes a drogas, e insuficiência hepática. As imagens cerebrais mostraram lesões no lobo occipital, e o EEG mostrou ondas lentas com poliscos. Ambos os pacientes tiveram um curso degenerativo rápido e morreram dentro de 8 meses após o início.

De Vries et al. (2007) relataram 3 pacientes não relacionados com a síndrome de Alpers devido a mutações de POLG. A idade no início foi de 4 a 8 meses, e todos morreram até 17 meses de idade. Todos apresentaram grave falha no desenvolvimento, retardo no desenvolvimento, hipotonia, convulsões e insuficiência hepática. Dois tinham mielinização cerebral retardada e um tinha atrofia cerebral. Os aminoácidos urinários mostraram diferentes padrões, incluindo intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico, acidúria 3-metilglutacônica, acidúria etimalônica, acidúria dicarbônica e altos níveis de lactato. Todos os 3 pacientes também tiveram diminuições significativas na produção de ATP, consistentes com um defeito na fosforilação oxidativa mitocondrial.

Wiltshire et al. (2008) relataram uma menina de 17 anos que apresentava epilepsia intratável e início recente de leve desajeitação. Marcos de desenvolvimento, inteligência, visão e audição eram de outra forma normais. Durante os 2 meses seguintes, ela teve repetidas admissões por epilepsia ou encefalopatia, e mostrou deterioração neurológica gradual com comprometimento da memória, fala desarticulada e hemiparesia. O tratamento com uma variedade de agentes anticonvulsivos coincidiu com a deterioração hepática progressiva. Os achados da RM foram inicialmente normais, mas mostraram anormalidade progressiva com aumento do sinal nas imagens ponderadas em T2 na matéria branca cortical e subcortical e nos gânglios basais. Ela morreu aos 17 anos de idade, 9 meses, de insuficiência respiratória secundária à sua condição neurológica. A análise genética identificou mutações heterozigóticas compostas no gene POLG.

entre 136 crianças com uma variedade de defeitos neurológicos graves, Isohanni et al. (2011) identificaram 7 pacientes de 6 famílias com mutações heterozigotas compostas no gene POLG. O início da doença foi agudo ou subagudo, muitas vezes com infecção anterior. Todos tinham um fenótipo encefalopático grave com epilepsia intratável e envolvimento hepático, exceto 1 paciente que não tinha envolvimento hepático. Todas as pessoas expostas ao valproato desenvolveram toxicidade hepática fatal. Isohanni et al. (2011) concluíram que embora as mutações de POLG não sejam uma causa comum de epilepsia isolada ou ataxia na infância, o gene POLG deve ser estudado em crianças com encefalopatia epiléptica progressiva com envolvimento hepático.

Variabilidade clínica

Kurt et al. (2010) relataram 4 pacientes com um distúrbio hepatocerebral relacionado à POLG com atraso psicomotor, convulsões e doença hepática, mais consistente com a síndrome de Alpers. Uma menina e um menino não relacionados foram heterozigotos compostos para as mutações P1073L (174763.0022) e A467T (174763.0002). Ambos tiveram um atraso no desenvolvimento. A menina era hipotônica ao nascimento e mais tarde tinha baixa estatura, perda auditiva neurosensorial, doença celíaca, disfunção hepática com fibrose hepática e pseudo-obstrução gastrointestinal com dismotilidade, reminiscente do distúrbio alélico síndrome MNGIE (MTDPS4B; 613662). A RM do cérebro mostrou anormalidades de sinal nos gânglios basais e nos thalamis. Ela morreu aos 9 anos de idade. O menino tinha estado epiléptico com coma, colestase, atrofia óptica, gastropatia hiperplástica com úlcera gástrica e morte aos 3 anos e 4 meses de idade. Além disso, 2 meninos eram heterozigotos compostos para P1073L e W748S (174763.0013) e G848S (174763.0006), respectivamente. Uma criança tinha distúrbio grave de déficit de atenção/hiperactividade com tiques motores e verbais, estado epiléptico com coma e mioclonus, disfunção hepática e cavitação no cérebro, tálamo, cerebelo e gânglios basais. Ele morreu aos 13 anos de idade. A outra criança teve baixo crescimento, hipotonia, convulsões e hipomotilidade intestinal e morreu aos 10 meses de idade. Kurt et al. (2010) enfatizaram a variabilidade fenotípica associada às mutações de POLG e observaram que vários sinais e sintomas podem ocorrer em cada distúrbio associado. Três das 4 crianças apresentaram dismotilidade gastrointestinal, sugerindo que a mutação P1073L pode estar associada a essa característica em particular.

Casos com distúrbio no metabolismo piruvato e oxidação de NADH (Gabreels et al. (1981, 1984)) foram descritos.

Em um paciente com depleção de mtDNA e síndrome de Alpers, Naviaux et al. (1999) encontraram redução global na atividade do complexo da cadeia respiratória I, II/III, e IV e deficiência da atividade gama da polimerase do DNA mitocondrial.

Gauthier-Villars et al. (2001) confirmaram as anormalidades da cadeia respiratória mitocondrial no fígado de 4 pacientes não relacionados com a síndrome de Alpers. Um paciente tinha uma deficiência do complexo I, outro uma deficiência do complexo IV e 2 tinham uma deficiência combinada dos complexos I e IV.

Naviaux e Nguyen (2004) relataram 3 pacientes com síndrome de Alpers que eram homozigotos para uma mutação (E873X; 174763.0008) no gene POLG. Posteriormente publicaram uma correção (Naviaux e Nguyen, 2005) afirmando que 2 pacientes afetados de 1 família com síndrome de Alpers eram heterozigotos compostos para 2 mutações no gene POLG: E873X e A467T (174763.0002). Naviaux e Nguyen (2005) afirmaram que a existência de uma inserção comum de 4-bp no gene POLG produziu os resultados iniciais incorretos. As características clínicas da família tinham sido descritas por Naviaux et al. (1999).

Em 4 pacientes com síndrome de Alpers, Davidzon et al. (2005) identificaram heterozigosidade composta para 2 mutações no gene POLG (174763.0006 e 174763.0013). Biópsias hepáticas de 3 pacientes mostraram depleção de DNA mitocondrial variando de 87 a 94%, e todos os 4 pacientes mostraram diminuição da atividade dos complexos da cadeia respiratória codificados com mtDNA.

Ferrari et al. (2005) identificaram mutações no gene POLG em 8 pacientes com síndrome de Alpers.

Nguyen et al. (2005) relataram uma criança com síndrome de Alpers que era homozigota para a mutação A467T no gene POLG (174763.0002). Ao contrário de outras crianças com a doença, ele mostrou início tardio aos 8,5 anos de idade e morte aos 9 anos de idade.

Num estudo do fenótipo celular derivado de 24 crianças com mutações bialleicas de POLG, 21 das quais tinham diagnóstico clínico de síndrome de Alpers, Ashley et al. (2008) descobriram que o conteúdo de mtDNA celular refletia o genótipo. Aqueles com depleção de mtDNA no fígado e/ou músculo tinham pelo menos 1 missense ou mutação sem sentido em um domínio catalítico, seja a polimerase ou a região de exonuclease. Quatro dos 10 pacientes analisados em detalhe mostraram um padrão progressivo de depleção do mtDNA em mosaico em fibroblastos, e todos tinham mutações bialleicas em domínios catalíticos de POLG. Estes pacientes apresentavam um fenótipo clínico grave com início precoce antes de 1 ano de idade, envolvimento hepático e morte aos 16 meses de idade. Suas células apresentavam defeitos na cadeia respiratória. Pacientes com 2 mutações na região do linker do gene não mostraram depleção do mtDNA e tiveram o fenótipo mais leve com início na infância ou adolescência e pouco envolvimento hepático. O estudo também descobriu que o conteúdo médio de mtDNA diminuiu com a passagem em série na cultura celular em pacientes com depleção de mtDNA, o que Ashley et al. (2008) postularam ser um resultado da paralisação da replicação do mtDNA, indicando a necessidade de ambas as ações catalíticas de POLG na replicação mitocondrial.