Grupo Farmacoterapeuta: Fármacos utilizados na diabetes. Inibidores da peptidase Dipeptidyl 4 (DPP4), código ATC: A10BH03
Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos
Saxagliptin é um inibidor altamente potente (Ki: 1.3 nM), selectivo, reversível, competitivo, DPP4. Em pacientes com diabetes tipo 2, a administração de saxagliptin levou à inibição da atividade da enzima DPP4 por um período de 24 horas. Após uma carga de glicose oral, essa inibição da DPP4 resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de hormônios incrementais ativos, incluindo peptídeo 1 (GLP-1) e polipeptídeo insulinotrópico dependente do glucose-dependente (GIP), diminuição das concentrações de glucose-dependente e aumento da resposta das células beta glucose-dependente, o que resultou em maiores concentrações de insulina e peptídeo C. O aumento da insulina das células beta pancreáticas e a diminuição do glucagon das alfa-células pancreáticas foram associados a menores concentrações de glicose em jejum e à redução da excursão de glicose após uma carga oral de glicose ou uma refeição. Saxagliptin melhora o controle glicêmico reduzindo as concentrações de glicose em jejum e pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2.
Eficácia e segurança clínica clínica
Em ensaios clínicos aleatórios, controlados e duplo-cegos (incluindo experiência de desenvolvimento e pós-marketing), mais de 17.000 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com saxagliptin.
Controle glicêmico
Um total de 4.148 pacientes com diabetes tipo 2, incluindo 3.021 pacientes tratados com saxagliptin, foram randomizados em 6 estudos clínicos duplo-cego, controlados, de segurança e eficácia para avaliar os efeitos da saxagliptin no controle glicêmico. Tratamento com saxagliptin 5 mg uma vez por dia produziu melhorias clinicamente relevantes e estatisticamente significativas na hemoglobina A1c (HbA1c), glicose plasmática em jejum (FPG) e glicose pós-prandial (PPG) em comparação com placebo em monoterapia, em combinação com metformina (terapia inicial ou adicional), em combinação com uma sulfonilureia, e em combinação com uma tiazolidina-iona (ver Tabela 2). Também não houve alteração aparente no peso corporal associado ao saxagliptino. Reduções no HbA1c foram observadas em subgrupos incluindo sexo, idade, raça e índice de massa corporal basal (IMC) e um maior HbA1c basal foi associado a uma maior mudança média ajustada da basal com saxagliptino.
Saxagliptin como monoterapia
Dois estudos duplo-cego, controlados por placebo, de 24 semanas de duração, foram realizados para avaliar a eficácia e segurança da monoterapia com saxagliptin em pacientes com diabetes tipo 2. Em ambos os estudos, o tratamento uma vez por dia com saxagliptin forneceu melhorias significativas na HbA1c (ver Tabela 2). Os resultados desses estudos foram confirmados com dois estudos subseqüentes de monoterapia regional (asiática) de 24 semanas comparando saxagliptin 5 mg com placebo.
Saxagliptin add-on para metformina terapêutica
Um estudo de 24 semanas de duração com placebo para metformina foi realizado para avaliar a eficácia e segurança da saxagliptin em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c 7-10%) apenas com metformina. O saxagliptin (n=186) forneceu melhorias significativas no HbA1c, FPG e PPG em comparação com o placebo (n=175).
Improgressos em HbA1c, PPG, e FPG após tratamento com saxagliptin 5 mg mais metformina foram mantidos até a semana 102. A mudança de HbA1c para saxagliptin 5 mg mais metformina (n=31) comparada com placebo mais metformina (n=15) foi de -0.8% na Semana 102.
Saxagliptin add-on para metformina comparado com SU add-on para metformina
Foi realizado um estudo de 52 semanas para avaliar a eficácia e segurança do saxagliptin 5 mg em combinação com metformina (428 pacientes) em comparação com uma sulfonilureia (glipizida, 5 mg titulada conforme necessário para 20 mg, dose média de 15 mg) em combinação com metformina (430 pacientes) em 858 pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c 6.5%-10%) apenas na metformina. A dose média de metformina foi de aproximadamente 1900 mg em cada grupo de tratamento. Após 52 semanas, os grupos saxagliptina e glipizida tiveram reduções médias semelhantes da linha de base no HbA1c na análise por protocolo (-0,7% vs. -0,8%, respectivamente, média de HbA1c linha de base de 7,5% para ambos os grupos). A análise de intenção de tratamento mostrou resultados consistentes. A redução na FPG foi ligeiramente menor no grupo saxagliptin e houve mais descontinuidades (3,5% vs. 1,2%) devido à falta de eficácia baseada nos critérios da FPG durante as primeiras 24 semanas do estudo. O saxagliptin também resultou em uma proporção significativamente menor de pacientes com hipoglicemia, 3% (19 eventos em 13 sujeitos) vs. 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) para glipizide. Os pacientes tratados com saxagliptin exibiram uma diminuição significativa em relação à linha de base do peso corporal em comparação com um ganho de peso em pacientes administrados com glipizida (-1,1 vs. +1,1 kg).
Saxagliptin add-on para metformina comparado com sitagliptin add-on para metformina
Foi realizado um estudo de 18 semanas para avaliar a eficácia e segurança do saxagliptin 5 mg em combinação com metformina (403 pacientes), comparado com sitagliptin 100 mg em combinação com metformina (398 pacientes) em 801 pacientes com controle glicêmico inadequado de metformina isoladamente. Após 18 semanas, a saxagliptin não foi inferior à sitagliptin na redução média da linha de base em HbA1c, tanto no conjunto de análise por protocolo quanto no conjunto de análise completo. As reduções da linha de base em HbA1c respectivamente para saxagliptin e sitagliptin na análise primária por protocolo foram -0.5% (média e mediana) e -0.6% (média e mediana). Na análise completa confirmatória, as reduções médias foram de -0,4% e -0,6% respectivamente para saxagliptin e sitagliptin, com reduções medianas de -0,5% para ambos os grupos.
Saxagliptin em combinação com metformina como terapia inicial
Foi realizado um estudo de 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da saxagliptin 5 mg em combinação com metformina como terapia inicial de combinação em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c 8-12%). A terapia inicial com a combinação de saxagliptin 5 mg mais metformina (n=306) proporcionou melhorias significativas no HbA1c, FPG e PPG em comparação com saxagliptin (n=317) ou metformina isoladamente (n=313) como terapia inicial. Reduções no HbA1c da linha de base para a Semana 24 foram observadas em todos os subgrupos avaliados definidos pela linha de base HbA1c, com maiores reduções observadas em pacientes com HbA1c da linha de base ≥10% (ver Tabela 2). Melhorias no HbA1c, PPG e FPG após a terapia inicial com saxagliptin 5 mg mais metformina foram mantidas até a Semana 76. A mudança de HbA1c para saxagliptin 5 mg mais metformina (n=177) em comparação com metformina mais placebo (n=147) foi de -0,5% na Semana 76.
Saxagliptin add-on para glibenclamide terapêutica
Foi realizado um estudo placebo-controlado add-on com duração de 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da saxagliptin em combinação com glibenclamide em doentes com controlo glicémico inadequado aquando da inscrição (HbA1c 7,5-10%) numa dose sub-máxima de glibenclamide apenas. A saxagliptina em combinação com uma dose intermédia fixa de sulfonilureia (glibenclamida 7,5 mg) foi comparada a uma titulação com uma dose mais elevada de glibenclamida (aproximadamente 92% dos doentes do grupo placebo mais glibenclamida foram subtraídos a uma dose diária total final de 15 mg). O saxagliptin (n=250) proporcionou melhorias significativas no HbA1c, FPG e PPG em comparação com a titulação para uma dose mais elevada de glibenclamida (n=264). As melhorias no HbA1c e PPG após o tratamento com saxagliptin 5 mg foram mantidas até à semana 76. A alteração de HbA1c para saxagliptin 5 mg (n=56) em comparação com a glibenclamida aumentada mais placebo (n=27) foi de -0,7% na semana 76.
Terapia combinada de saxagliptin add-on com insulina (com ou sem metformina)
Um total de 455 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado durante 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da saxagliptin em combinação com uma dose estável de insulina (média basal: 54.2 Unidades) em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 11%) apenas sobre insulina (n=141) ou sobre insulina em combinação com uma dose estável de metformina (n=314). Saxagliptin 5 mg add-on de insulina com ou sem metformina forneceu melhorias significativas após 24 semanas em HbA1c e PPG em comparação com placebo add-on de insulina com ou sem metformina. Reduções semelhantes de HbA1c versus placebo foram alcançadas para pacientes que receberam saxagliptin 5 mg add-on de insulina independentemente do uso de metformina (-0,4% para ambos os subgrupos). Melhorias do HbA1c basal foram mantidas no grupo saxagliptin add-on para insulina em comparação com o grupo placebo add-on para insulina com ou sem metformina na semana 52. A variação de HbA1c para o grupo saxagliptin (n=244) comparada ao placebo (n=124) foi de -0,4% na semana 52.
Saxagliptin add-on para terapia com tiazolidinodiona
Foi realizado um estudo controlado por placebo com duração de 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da saxagliptin em combinação com uma tiazolidinodiona (TZD) em pacientes com controlo glicémico inadequado (HbA1c 7-10,5%) apenas na TZD. O saxagliptin (n=183) proporcionou melhorias significativas no HbA1c, FPG e PPG em comparação com o placebo (n=180). Melhorias no HbA1c, PPG e FPG após o tratamento com saxagliptin 5 mg foram mantidas até a semana 76. A mudança de HbA1c para saxagliptin 5 mg (n=82) em comparação com TZD mais placebo (n=53) foi de -0.9% na semana 76.
Terapia combinada de saxagliptin add-on com metformina e sulfonilureia
Um total de 257 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado durante 24 semanas para avaliar a eficácia e segurança da saxagliptin (5 mg uma vez ao dia) em combinação com metformina mais sulfonilureia (SU) em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10%). O saxagliptin (n=127) proporcionou melhorias significativas em HbA1c e PPG em comparação com o placebo (n=128). A mudança de HbA1c para saxagliptin em relação ao placebo foi de -0,7% na Semana 24.
Saxagliptin add-on para dapagliflozina mais metformina
Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo durante 24 semanas, realizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 comparou saxagliptin 5 mg com placebo como terapia add-on em indivíduos com HbA1c 7-10,5% tratados com dapagliflozina (um inibidor SGLT2) e metformina. Os pacientes que completaram o período inicial de estudo de 24 semanas foram elegíveis para entrar em uma extensão controlada de estudo a longo prazo de 28 semanas (52 semanas).
Indivíduos tratados com saxagliptin adicionado à dapagliflozina e metformina (n=153) alcançaram estatisticamente significantemente (p-valor < 0,0001) maiores reduções em HbA1c versus o grupo com placebo adicionado à dapagliflozina mais metformina (n=162) às 24 semanas (ver Tabela 2). O efeito no HbA1c observado na semana 24 foi mantido na semana 52. O perfil de segurança do saxagliptin adicionado à dapagliflozina mais metformina no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o observado no período de tratamento de 24 semanas neste estudo e no estudo no qual saxagliptin e dapagliflozina foram administrados concomitantemente como terapia adicional aos pacientes tratados com metformina (descrito abaixo).
Proporção de pacientes que obtiveram HbA1c < 7%
A proporção de pacientes que obtiveram HbA1c < 7% na semana 24 foi maior no grupo saxagliptin 5 mg mais dapagliflozina mais metformina 35.3% (95% CI ) comparado ao grupo placebo mais dapagliflozina mais metformina 23,1% (95% CI ). O efeito em HbA1c observado na semana 24 foi mantido na semana 52.
Tabela 2 Resultados-chave da eficácia de Onglyza 5 mg por dia em ensaios de monoterapia controlados por placebo e em ensaios de terapia combinada add-on
n= Pacientes aleatorizados (análise de intenção de eficácia primária) com dados disponíveis.
1 O grupo placebo teve uptitration da glibenclamida de 7,5 a 15 mg da dose diária total.
2 Alteração média ajustada do valor basal ajustado para o valor basal (ANCOVA).
p>3 p<0,0001 comparado ao placebo.
4 p=0,0059 em comparação com placebo.
5 p=0,0157 em comparação com placebo.
6 Metformina foi subtraída de 500 a 2000 mg por dia como tolerada.
7 A variação média HbA1c é a diferença entre os grupos saxagliptin+metformina e metformina isolada (p<0.0001).
8 A variação média HbA1c é a diferença entre os grupos saxagliptin+metformina e metformina isolada.
9 Mudança média HbA1c é a diferença entre os grupos saxagliptin+dapagliflozin+metformina e dapagliflozin+metformina (p< 0.0001).
Saxagliptin e dapagliflozina add-on para metformina
Um total de 534 pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicémico inadequado apenas na metformina (HbA1c 8%-12%), participou neste estudo randomizado de 24 semanas, duplo-cego, ativo e controlado por comparador para comparar a combinação de saxagliptin e dapagliflozina adicionada simultaneamente à metformina, versus saxagliptin ou dapagliflozina adicionada à metformina. Os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento duplo-cego para receber saxagliptin 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionados à metformina, saxagliptin 5 mg e placebo adicionado à metformina, ou dapagliflozina 10 mg e placebo adicionado à metformina.
O grupo saxagliptin e dapagliflozina conseguiu reduções significativamente maiores em HbA1c versus o grupo saxagliptin ou grupo dapagliflozina às 24 semanas (ver Tabela 3).
Tabela 3 HbA1c na semana 24 em estudo controlado ativamente comparando a combinação de saxagliptin e dapagliflozina adicionada simultaneamente à metformina com saxagliptin ou dapagliflozina adicionada à metformina
1 LRM = Medidas longitudinais repetidas (usando valores anteriores ao resgate).
2 Pacientes aleatorizados e tratados com base e pelo menos 1 medida de eficácia pós-base.
3 Média dos mínimos quadrados ajustada para o valor base.
4 p-valor < 0,0001.
5 p-valor=0,0166.
Porção de pacientes com HbA1c < 7%
Patientes com comprometimento renal
Estudo de 12 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar o efeito do tratamento com saxagliptin 2.5 mg uma vez ao dia em comparação com placebo em 170 pacientes (85 pacientes com saxagliptin e 85 com placebo) com diabetes tipo 2 (HbA1c 7,0-11%) e insuficiência renal (moderada; grave; ou DREE). Neste estudo, 98,2% dos pacientes receberam outros tratamentos anti-hiperglicémicos (75,3% em insulina e 31,2% em anti-hiperglicémicos orais; alguns receberam ambos). O saxagliptin diminuiu significativamente a HbA1c em relação ao placebo; a mudança de HbA1c para saxagliptin foi de -0,9% na semana 12 (mudança de HbA1c de -0,4% para placebo). Melhorias no HbA1c após tratamento com saxagliptin 2,5 mg foram mantidas até a semana 52, porém, o número de pacientes que completaram 52 semanas sem modificação de outro tratamento anti-hiperglicémico foi baixo (26 indivíduos no grupo saxagliptin contra 34 indivíduos no grupo placebo). A incidência de eventos hipoglicémicos confirmados foi um pouco maior no grupo do saxagliptin (9,4%) versus o grupo do placebo (4,7%), embora o número de indivíduos com qualquer evento hipoglicémico não tenha diferido entre os grupos de tratamento. Não houve efeito adverso na função renal conforme determinado pela taxa de filtração glomerular estimada ou CrCL na Semana 12 e Semana 52,
Avaliação dos resultados vasculares registrados em pacientes com Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Study
SAVOR foi um estudo de desfecho CV em 16.492 pacientes com HbA1c ≥6.5% e <12% (12959 com doença CV estabelecida; 3533 apenas com múltiplos fatores de risco) que foram randomizados para saxagliptin (n=8280) ou placebo (n=8212) adicionados aos padrões regionais de atendimento para HbA1c e fatores de risco do CV. A população do estudo incluiu aqueles ≥65 anos (n=8561) e ≥75 anos (n=2330), com insuficiência renal normal ou leve (n=13.916), bem como insuficiência renal moderada (n=2240) ou grave (n=336).
O desfecho primário de segurança (não inferioridade) e eficácia (superioridade) foi um desfecho composto que consistiu na ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos adversos principais do CV (MACE): morte do CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal.
Após um seguimento médio de 2 anos, o estudo atingiu seu desfecho primário de segurança demonstrando que saxagliptin não aumenta o risco cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 em comparação ao placebo quando adicionado à terapia de fundo atual.
Nenhum benefício foi observado para MACE ou mortalidade por todas as causas.
Tabela 4: Desfechos Clínicos Primários e Secundários por Grupo de Tratamento no Estudo SAVOR*
* População alvo de tratamento
† Razão de risco ajustada para categoria de função renal basal e categoria de risco de DCV basal.
‡ p-valor <0,001 para não-inferioridade (baseado na FC <1,3) comparado ao placebo.
§ p-valor = 0.99 para superioridade (baseado em HR <1.0) comparado com placebo.
# Eventos acumulados consistentemente ao longo do tempo, e as taxas de eventos para Onglyza e placebo não divergiram notavelmente ao longo do tempo.
> Significância não testada.
Um componente do endpoint composto secundário, hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu a uma taxa maior no grupo saxagliptin (3,5%) em comparação com o grupo placebo (2,8%), com significância estatística nominal favorecendo o placebo . Fatores clinicamente relevantes preditivos de risco relativo aumentado com o tratamento com saxagliptin não puderam ser definitivamente identificados. Sujeitos com maior risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, independentemente da designação do tratamento, poderiam ser identificados por fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca, como história de linha de base de insuficiência cardíaca ou função renal comprometida. Entretanto, sujeitos em saxagliptin com história de insuficiência cardíaca ou função renal comprometida na linha de base não apresentaram risco aumentado em relação ao placebo para os desfechos primário ou secundário composto ou mortalidade por todas as causas.
A1C foi menor com saxagliptin em comparação ao placebo em uma análise exploratória.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Onglyza em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 (ver seção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico).
População idosa
Nos subgrupos do estudo SAVOR com mais de 65 e mais de 75 anos de idade, a eficácia e a segurança foram consistentes com a população total do estudo.
GENERAÇÃO foi um estudo de controle glicêmico de 52 semanas em 720 pacientes idosos, a idade média foi de 72,6 anos; 433 indivíduos (60,1%) foram < 75 anos de idade, e 287 indivíduos (39,9%) foram ≥ 75 anos de idade. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7% sem hipoglicemia confirmada ou grave. Não pareceu haver diferença na percentagem de respondedores: 37,9% (saxagliptin) e 38,2% (glimepirido) alcançaram o desfecho primário. Uma proporção menor de pacientes no grupo saxagliptino (44,7%) comparado ao grupo glimepirídeo (54,7%) atingiu uma meta de HbA1c de 7,0%. Uma proporção menor de pacientes no grupo saxagliptino (1,1%) em comparação com o grupo glimepirídeo (15,3%) teve um evento hipoglicémico confirmado ou grave.