Informações de artigos anteriores desta série podem ser usadas para desenhar regimes de dose.
1. Infusão intravenosa e dosagem intermitente de bolus intravenosos
Infusões intravenosas contínuas e bolus intravenosos intermitentes são formas comuns de administrar drogas como gentamicina, lignocaína e teofilina. A figura 1 ilustra o curso do tempo de concentração plasmática da teofilina administrada por via intravenosa. Dada como uma infusão contínua, a droga acumula até uma concentração em estado estável (Css) determinada apenas pela taxa de dose e depuração (CL) (ver Artigo 1 “Depuração” Aust Prescr 1988;11:12-3). A manutenção
taxa de dose para alcançar uma concentração desejada pode ser calculada se a depuração for conhecida.
equação 1
Concentração desejada (Css) = taxa de dose de manutenção / CL
O tempo para alcançar o estado estacionário é determinado pela meia-vida (3-5 meia-vida, ver artigo 3 ‘Half-life’ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Se forem administradas doses intermitentes de bolo a cada meia-vida (8 horas, neste caso para a teofilina), metade da primeira dose é eliminada durante o primeiro intervalo de dosagem. Portanto, após a segunda dose há 1,5 doses no corpo e metade desta quantidade é eliminada antes da terceira dose. A droga continua a acumular-se com a dosagem contínua até que haja o dobro da dose no organismo, altura em que o equivalente a uma dose é eliminado em cada intervalo de dosagem (meia-vida). A concentração plasmática está então em estado estável (taxa de administração igual a taxa de eliminação onde cada dose é uma dose por intervalo de dosagem). No estado estacionário com um intervalo de dosagem igual à meia-vida:
- a concentração plasmática flutua duas vezes ao longo do intervalo de dosagem
- a quantidade de droga no corpo pouco depois de cada dose é equivalente ao dobro da dose de manutenção
- a concentração plasmática em estado estacionário, em média ao longo do intervalo de dosagem, é a mesma que a concentração plasmática em estado estacionário para uma infusão contínua na mesma taxa de dose (ver Fig. 1).
2. Uso de uma dose de carga
O efeito de uma dose de carga antes de uma infusão intravenosa foi discutido no Artigo 2 (‘Volume de distribuição’ Aust Prescr 1988;11:36-7). A dose de carga para atingir uma concentração desejada é determinada pelo volume de distribuição (VD).
equação 2
Dose de carga = concentração desejada x VD
p>p>Fig. 1
Infusão intravenosa ou dosagem intermitente de um fármaco como a teofilina.
(a) Infusão intravenosa contínua a uma dose de 37,5mg/hora
(b) Dosagem intermitente do bolo 300 mg a 8 horas (taxa de dose (intervalo dose/dose) é 37,5 mg/hora)
(c) Quanto a (b) mas com uma dose de carga de 600 mg, duas vezes a dose de manutenção
Parametros usados nas simulações foram: CL = 2,6 L/hora, VD = 30 L, t1/2 = 8 horas. Em estado estacionário, a concentração plasmática média durante o intervalo de dosagem é a
sim como durante uma infusão contínua (14,4 mg/L, neste caso). O intervalo terapêutico da teofilina é de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
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br>>p> Se a dose de carga atingir uma concentração plasmática igual à concentração plasmática para a infusão de manutenção (ver equação 1), o estado estacionário será imediatamente atingido e mantido. Se a dose de carga for superior ou inferior à concentração em estado estacionário, ainda serão necessárias 3-5 meias-vidas para atingir Css (ver artigo 2), mas a concentração inicial estará mais próxima da concentração em estado estacionário eventual.
Com a dosagem intermitente de bolus, a Fig. 1 mostra que quando o intervalo de dosagem é igual à meia-vida do medicamento, uma dose de carga de duas vezes a dose de manutenção atinge imediatamente o estado estacionário. Metade da dose de carga (uma dose de manutenção) é eliminada no primeiro intervalo de dosagem (uma meia-vida) e depois é substituída pela primeira dose de manutenção e assim por diante.
O uso de uma dose de carga em bolus pode, às vezes, causar problemas se ocorrerem efeitos adversos devido às altas concentrações iniciais do fármaco no plasma antes de ocorrer a redistribuição. Este é o caso, por exemplo, da lignocaína, onde a toxicidade do SNC ocorre se uma dose de carga muito alta for administrada muito rapidamente. Nesta situação, uma infusão de carga ou uma série de infusões de carga pode ser usada para permitir que a redistribuição ocorra enquanto a dose de carga está sendo administrada. (Um regime comum para lignocaína é dar uma dose inicial intravenosa de 1 mg/kg, seguida de até 3 injeções adicionais de 0,5 mg/kg a cada 8-10 minutos, conforme necessário, e uma infusão de manutenção de 2 mg/minuto.)
Outro exemplo é a digoxina, onde é comum que a dose de carga seja dividida em 3 partes dadas em intervalos de 8 horas. A digoxina é distribuída lentamente ao seu local de acção, pelo que o efeito total de uma dose não é visto durante cerca de 6 horas (ver Artigo 2). Dar a dose de carga em partes permite que o efeito total de cada incremento seja observado antes que o próximo seja dado para que a toxicidade potencial possa ser evitada.
3. Efeitos da variação do intervalo de dose
Até agora temos considerado um intervalo de dose igual à meia-vida do medicamento. A Figura 2 mostra o perfil do tempo de concentração plasmática para uma vez por dia da dosagem intravenosa de fármacos com meia-vida de 6 horas, 24 horas e 96 horas (0,25, 1 e 4 vezes o intervalo de dosagem de 24 horas). Para a droga com meia-vida de 6 horas (característica da teofilina), a concentração está praticamente estável logo após a primeira dose, mas há uma grande flutuação (94%) no intervalo de dosagem ((Cmax – Cmin) dividido por Cmax = 0,94). O medicamento com meia-vida de 24 horas (característica da amitriptilina) leva de 3 a 5 meia-vida para atingir o estado estacionário e a flutuação ao longo do intervalo de dosagem é de 0,5. Para a droga com meia-vida
de 96 horas (característica da fenobarbitona), são necessários 12-20 dias (3-5 meia-vida) para atingir o estado estacionário, e com uma dose diária (4 doses por meia-vida), a variação ao longo do intervalo de dosagem é pequena ((Cmax – Cmin) dividida por
Cmax = 0,16).
Um intervalo de dosagem de cerca de meia-vida é apropriado para drogas com meia-vida de aproximadamente 8-24 horas permitindo a dosagem uma, duas ou três vezes ao dia. Geralmente não é praticável administrar medicamentos com meia-vida mais frequentemente. Se tal droga tem um grande índice terapêutico, de modo que um grande grau de flutuação ao longo do intervalo de dosagem não resulta em toxicidade devido a altas concentrações máximas (por exemplo, muitos antibióticos e drogas beta-bloqueadoras), ela pode ser administrada em intervalos maiores que a meia-vida. Por exemplo, o perfil do tempo de concentração plasmática mostrado na Fig. 2A é semelhante ao da gentamicina quando são administradas doses intravenosas de 8 horas (meia-vida é 1-2 horas).
Fig. 2
Perfil de tempo de concentração plasmática para drogas com meia-vida de 6, 24 ou 96 horas administradas uma vez ao dia
(A) Meia-vida é de 6 horas (ex. teofilina)
(B) Meia-vida é de 24 horas (ex. amitriptilina)
(C) Meia-vida é de 96 horas (ex. fenobarbitona)
Ver texto para explicação.
>/p>>br>>p>p>Por contraste, se a droga tem um índice terapêutico baixo e as concentrações plasmáticas precisam ser mantidas em uma faixa terapêutica estreita (por exemplo teofilina com uma faixa terapêutica de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)), será necessário o uso de uma formulação de liberação sustentada.
Se a droga tiver uma meia-vida muito longa (por exemplo, fenobarbitona com uma meia-vida de 4 dias), uma vez que a administração diária ainda pode ser apropriada e conveniente. A flutuação ao longo do intervalo de dosagem será pequena, mas deve-se lembrar que ainda serão necessárias 3-5 meia-vidas (12-20 dias neste exemplo) para atingir um estado estável. Uma dose de carga pode ser usada, mas pode não ser viável se a tolerância aos efeitos adversos ocorrer à medida que a droga se acumula gradualmente até ao estado estacionário. Por exemplo, da equação 2, a dose de carga de fenobarbitona para atingir uma concentração plasmática de 30 mg/L (no meio da faixa terapêutica para atividade anticonvulsiva) seria cerca de 1,5 g – uma dose letal para um indivíduo não-tolerante
(dose de carga = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Fig. 3
Efeito da taxa de absorção e biodisponibilidade no perfil de tempo de concentração plasmática. O exemplo é característico da teofilina em crianças que metabolizam o medicamento mais rapidamente do que os adultos. Observe o efeito da preparação de liberação sustentada na redução do grau de flutuação ao longo do intervalo de dosagem e permitindo uma dosagem de 12 horas para um medicamento com meia-vida curta e índice terapêutico estreito (faixa terapêutica 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). O ka é a constante da taxa de absorção (uma medida da taxa de absorção da mesma forma que a constante da taxa de eliminação é uma medida da taxa de eliminação).
Parâmetros utilizados nas simulações foram:
Taxa de dose = 13 mg/kg/12 horas (1,08 mg/kg/hora),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 horas, CL = 0,086 L/hora/kg,
F = 1
(a) absorção instantânea (dosagem em bolus intravenoso)
(b) ka = 1,5/hora semelhante a uma formulação oral de rápida absorção
(c) ka = 0,15/hora semelhante a uma formulação de liberação sustentada
(d) como para (c) exceto que a biodisponibilidade (F) = 0.5
Da equação 3:
para (a), (b) e (c), Css é 12,6 mg/L e
para (d), Css é 6,3 mg/L devido à biodisponibilidade reduzida 
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4. Doseamento oral
Os princípios aplicáveis ao doseamento intravenoso intermitente também se aplicam ao doseamento oral com duas diferenças (Fig. 3):
- a absorção mais lenta da dose oral ‘suaviza’ o perfil de concentração plasmática para que a flutuação ao longo do intervalo de dosagem seja menor do que com a dosagem intravenosa em bolus. Este efeito suavizante é exagerado com formulações de liberação prolongada (ver Artigo 3 e Fig. 3), permitindo uma administração menos freqüente para drogas com meia-vida curta.
- a dose que atinge a circulação sistêmica é afetada pela biodisponibilidade de modo que em estado estacionário
equação 3
Concentração desejada (Css) = F x taxa de dose oral / CL
onde F é a biodisponibilidade (comparar com a equação 1 e ver artigo 5 ‘Bioavailability and first pass clearance’ Aust Prescr 1991;14:14-6). A relação entre as taxas de dose oral e intravenosa para alcançar a mesma Css então (combinando as equações 1 e 3) é
equação 4
taxa de dose oral = taxa de dose intravenosa / F
Por exemplo, a biodisponibilidade oral da teofilina está próxima de completar (F = 1) de modo que as taxas de dose oral e intravenosa são mais ou menos as mesmas. A morfina tem uma biodisponibilidade oral de cerca de 0,2 devido ao metabolismo extensivo de primeira passagem, portanto, para alcançar concentrações plasmáticas e efeitos clínicos semelhantes, as taxas de dose oral precisam ser cerca de 5 vezes as taxas de dose intravenosa (taxa de dose intravenosa/0,2).
Outras vias de administração e formas de dose especial também precisam ser consideradas. A dosagem parenteral pelas vias intramusculares ou subcutâneas dará perfis de absorção semelhantes aos observados com a dosagem oral. A absorção por via intramuscular pode ser muito lenta para algumas drogas como a fenitoína e o diazepam, e pode ser errática se o fluxo sanguíneo tecidual for perturbado como em choque. Formulações parenterais de liberação sustentada, de drogas antipsicóticas, por exemplo, são usadas para dar absorção lenta (mas às vezes variável) durante semanas a meses a partir de uma injeção intramuscular de depósito permitindo uma dosagem infrequente e garantindo a conformidade.
A administração percutânea de drogas como o trinitrato de gliceril ou estrogênio evita o metabolismo de primeira passagem e fornece uma taxa de absorção lenta imposta pela taxa de transferência através da pele ou a taxa de liberação da formulação do adesivo.
5. Resumo
A dose de carga intravenosa é determinada pelo volume de distribuição:
Dose de carga = concentração desejada x VD
A taxa de dose de manutenção oral é determinada pela folga e biodisponibilidade e pela concentração plasmática em estado estacionário desejada:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval