Asterixis (Flapping Tremors) As an Outcome of Complex Psychotropic Drug Interaction

Do Redakcji: Asterixis (drżenie klapnięte) jest ważnym objawem klinicznym. Nie jest objawem patognomonicznym żadnego schorzenia, ale stanowi wskazówkę dla poważnych procesów chorobowych leżących u podstaw choroby. Wiadomo, że kilka leków psychotropowych może powodować asterixis, zwłaszcza gdy są stosowane w połączeniu. W niniejszej pracy opisano przypadek pacjenta, u którego wystąpiła asteriksja po zastosowaniu kombinacji leków psychotropowych: klozapiny, walproinianu sodu i risperidonu. Asterixis (drżenie klapiące) jest zaburzeniem ruchowym charakteryzującym się przerywanymi załamaniami przyjętej postawy, wynikającymi z przerywanego, długotrwałego skurczu grup mięśni. Po raz pierwszy zostało opisane przez Adamsa i Foleya w 1949 roku; zwykle objawia się jako obustronne drżenie klapiące w stawach nadgarstkowych, śródręczno-paliczkowych i biodrowych. Może być również obserwowane w języku, stopie i każdym mięśniu szkieletowym. Z wyjątkiem mięśni twarzy, drżenia występują w sposób asynchroniczny po obu stronach ciała.1 Dokładny mechanizm powstawania asterixis pozostaje nieznany. Wiodąca teoria sugeruje przerwanie drogi postawy w rostralnym tworze siatkowatym i nieprawidłową propriocepcję stawów. Załamanie postawy zostało nazwane „negatywnym klonusem”, ponieważ podczas tonicznego skurczu mięśni (tj. postawy), krótki okres ciszy EMG poprzedza drżenie. W istocie, pacjent zmaga się z utrzymaniem postawy, podczas gdy kontrola postawy powtarzalnie zanika.2 Najlepiej jest to zademonstrowane przez wyciągnięcie ręki i zgięcie grzbietowe ręki. Częstymi przyczynami asterixis są encefalopatia wątrobowa, niewydolność nerek, encefalopatia metaboliczna, toksyczność CO2 i choroba Wilsona. Kilka leków psychotropowych jest również związanych z asterixis, a w większości przypadków to kombinacja leków psychotropowych może prowadzić do asterixis. Poniżej przedstawiamy przypadek pacjentki, u której asterixis wystąpiła po zastosowaniu kombinacji leków psychotropowych: klozapiny, walproinianu sodu i risperidonu.

Raport przypadku

35-letnia mężatka z rodziny z klasy średniej zgłaszała się z omamami słuchowymi trzeciej osoby, zjawiskami wyobcowania myśli oraz dziwacznymi urojeniami przez ostatnie 2 miesiące i rozpoznano u niej schizofrenię paranoidalną. Początkowo przez 8 tygodni stosowano olanzapinę w dawce do 30 mg/dobę i trifluperazynę w dawce do 20 mg/dobę, uzyskując niewielką poprawę. Następnie rozpoczęto podawanie klozapiny w dawce 25 mg/dobę, którą w ciągu 2 miesięcy powoli miareczkowano do 400 mg/dobę. Przy tej dawce obserwowano poprawę kliniczną objawów. W ciągu miesiąca od rozpoczęcia stosowania klozapiny w dawce 400 mg/dobę wystąpił jeden epizod uogólnionego napadu toniczno-klonicznego. Dawkę klozapiny zmniejszono do 200 mg/dobę. Wkrótce wykonano badanie EEG, które wykazało łagodne zaburzenia, z rozproszonym spowolnieniem fal, w związku z czym neurofizjolog rozpoczął podawanie walproinianu sodu w tabletkach w dawce 1000 mg/dobę. Ponieważ po miesiącu wystąpiło pogorszenie objawów psychotycznych, równolegle włączono risperidon tabletki 4 mg/dobę jako lek wspomagający. W ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku wystąpiła asteriksja z upuszczaniem przedmiotów, która stopniowo nasilała się niezależnie od bodźca emocjonalnego. W badaniu ogólnym i ogólnoustrojowym nie stwierdzono odchyleń od normy. Badania czynności wątroby, nerek i elektrolitów w surowicy były w granicach normy. Tomografia komputerowa mózgu nie wykazała żadnych nieprawidłowości. Trzy miesiące później powtórzono badanie EEG, które nie wykazało żadnych odchyleń od normy, a następnie odstawiono walproinian sodu. Równocześnie odstawiono risperidon z uwagi na asterixis. Później, w związku z nasileniem się objawów psychotycznych, ponownie włączono sam risperidon w dawce 4 mg/dobę oraz klozapinę w tabletkach 200 mg/dobę. Tym razem asterixis nie wystąpiła nawet po 6 tygodniach obserwacji. Z powyższego przypadku jasno wynika, że asterixis wystąpiła tylko wtedy, gdy pacjent przyjmował wszystkie trzy leki: klozapinę, walproinian sodu i risperidon.

Dyskusja

Istnieją doniesienia, że asterixis jest powikłaniem klozapiny, zwłaszcza stosowanej w połączeniu z innymi lekami psychotropowymi, takimi jak lit i karbamazepina. Przeprowadzono badanie na 10 pacjentach, w większości z zaburzeniami ze spektrum afektywnego, leczonych terapią skojarzoną, w której najczęściej stosowanymi lekami były klozapina (osiem przypadków), lit (siedem przypadków) i karbamazepina (siedem przypadków); nie stwierdzono jednak ani zaburzeń metabolicznych, ani strukturalnych zmian w mózgu, które mogłyby wyjaśnić występowanie asterixis. Dawki były umiarkowane, a stężenia w surowicy w większości przypadków mieściły się w granicach terapeutycznych. Wydaje się, że objaw ten był spowodowany interakcją leków, a nie pojedynczym środkiem.3 Podobne doniesienie o asterixis odnotowano w przypadku połączenia litu, klozapiny i zuklopentyksolu.4 Asterixis rzadko występuje w przypadku walproinianu sodu. W sprawozdaniu z badania dotyczącego dwóch pacjentów z asterixis, którzy przyjmowali walproinian sodu, stwierdzono, że jego stężenie w surowicy mieściło się w zakresie terapeutycznym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono klinicznych ani laboratoryjnych dowodów hepatotoksyczności. Asterixis wydaje się być spowodowana ośrodkowym działaniem leku niezwiązanym z hepatotoksycznością lub sedacją.5 Najczęstszym działaniem niepożądanym walproinianu sodu jest drżenie związane z dawką, występujące aż u jednej czwartej pacjentów leczonych przewlekle. Rzadziej zgłaszano asteriksję, pląsawicę, niedosłuch odbiorczy i encefalopatię.6 Desarkar i wsp.7 opisali przypadek katapleksji po zastosowaniu połączenia klozapiny i walproinianu. W odpowiedzi na ten przypadek Butler i wsp.8 stwierdzili, że może to być mioklonie ujemne, a nie katapleksja. Katapleksja jest specyficzna dla narkolepsji i charakteryzuje się nagłym spadkiem napięcia mięśniowego, wywołanym przez czynniki emocjonalne. Asterixis jest również potencjalnym wyjaśnieniem dla pacjenta Desarkar i wsp., u którego walproinian, sam lub w połączeniu z klozapiną, mógł przyczynić się do subtelnej encefalopatii toksyczno-metabolicznej.8 W naszym przypadku asterixis nie była obserwowana podczas stosowania samej klozapiny, nawet w dawce 400 mg/dobę. Pojawiła się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia risperidonem (4 mg/dobę), w połączeniu z klozapiną 200 mg/dobę i walproinianem sodu 1000 mg/dobę. Asterixis nie obserwowano, gdy leczenie samym risperidonem było ponownie rozpoczynane w tej samej dawce z powodu pogorszenia objawów psychotycznych. Wobec braku jakichkolwiek możliwych do zidentyfikowania nieprawidłowości metabolicznych i strukturalnych w mózgu, prawdopodobne jest, że istniała jakaś inna, nieznana interakcja lekowa, która mogła spowodować wystąpienie asteriksji. Obserwacja ta jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami, że kombinacje leków psychotropowych i klozapiny są często zaangażowane w etiologię asteriksji. Asteriksja jest ważnym objawem klinicznym i nieocenioną wskazówką dla poważnych procesów chorobowych leżących u jej podłoża. Nie jest patognomoniczna dla żadnego stanu chorobowego, dlatego należy rozważyć listę możliwych rozpoznań różnicowych, dostosowanych do obrazu klinicznego pacjenta. Leczenie asterixis jest leczeniem choroby podstawowej. Asterixis jest w niektórych stanach markerem prognostycznym ciężkości choroby podstawowej, dlatego też należy skrupulatnie poszukiwać jej przyczyny. Wczesne wykrycie asterixis może pomóc w rozpoczęciu skutecznego leczenia, które może pozwolić na uniknięcie powikłań u tych chorych.9 Podsumowując, konieczna jest uważna obserwacja chorych przyjmujących kombinacje leków psychotropowych. Połączenie klozapiny, walproinianu sodu i risperidonu może rzadko powodować asterixis z powodu nieznanej złożonej interakcji lekowej.