CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) jest dziedziczną chorobą autosomalną dominującą dotyczącą wszystkich małych tętnic mózgowych. Powoduje zawały podkorowe i uszkodzenie istoty białej (leukoencefalopatia), a jej przyczyną są różne mutacje genu Notch3 zlokalizowanego na chromosomie 19.
Epidemiologia
Początkowo opisana w Europie, obecnie obserwowana jest w rodzinach o bardzo różnym pochodzeniu etnicznym, na wszystkich kontynentach. Obecnie w Europie znanych jest ponad czterysta rodzin. Dotychczas nie przeprowadzono prawdziwego badania epidemiologicznego CADASIL we Francji. Autorzy badania przeprowadzonego w zachodniej Szkocji w 2002 roku wymienili 22 pacjentów z CADASIL z siedmiu rodzin w populacji liczącej 1 418 990 osób. Biorąc pod uwagę krewnych tych chorych, u których istnieje ryzyko bycia nosicielami zmutowanego genu, badacze oszacowali częstość występowania choroby na 4,15/100 000 mieszkańców. Jest jednak prawdopodobne, że częstość występowania choroby jest jak dotąd niedoszacowana.
Opis kliniczny
Wstępne objawy kliniczne, które obserwuje się u 20% do 30% pacjentów, to migrena z aurą rozpoczynająca się między 20 a 40 rokiem życia. Zawały mózgu (udary niedokrwienne) obserwowane są u 70% do 80% pacjentów, a ich początek przypada zwykle na wiek około 50 lat. W mniejszym lub większym stopniu występują również zaburzenia poznawcze (trudności z koncentracją i uwagą, zaniki pamięci). Trudności te pojawiają się bardzo wcześnie w rozwoju choroby, ale stają się znaczące dopiero w wieku 50-60 lat. Te trudności poznawcze mogą prowadzić do zmiany w życiu społecznym i ostatecznie do prawie stałego otępienia w terminalnej fazie choroby, połączonego z trudnościami w chodzeniu i utrzymaniu równowagi. W 10% do 20% przypadków występują również zaburzenia psychiczne, a u 5% do 10% pacjentów napady padaczkowe.
Migreny z aurą (tj. migreny, którym towarzyszą objawy neurologiczne) zgłasza co czwarty pacjent Częstotliwość migren jest bardzo zmienna, od dwóch razy w tygodniu do jednej raz na 3 lub 4 lata. Objawy aury są, w kolejności częstości występowania, wzrokowe, czuciowe, afazjologiczne lub ruchowe. Aura wzrokowa objawia się w różnych formach, najczęściej jako scyntylacyjna skotoma, rzadziej jako zamglenie widzenia lub homonimiczna hemianopsja boczna. Zaburzenia mowy podczas napadów migreny z aurą często można podsumować jako trudności w wyrażaniu siebie, z obniżoną płynnością słowną.
Ponad połowa pacjentów cierpi na migrenę z nietypową aurą, tj. migrenę o nagłym początku z aurą, migrenę � podstawną lub migrenę � hemiplegiczną. W nielicznych przypadkach migreny mogą być bardzo ciężkie, jak w przypadku rodzinnej migreny hemiplegicznej. Wywołują one epizody splątania, braku czujności, śpiączki i hipertermii (mogą trwać kilka godzin lub kilka dni).
Około 70% do 85% pacjentów zgłasza wystąpienie zdarzenia niedokrwiennego, które może być deficytem neurologicznym o nagłym początku, ustępującym w czasie krótszym niż 24 godziny (TIA transient ischaemic attack) lub trwałym deficytem neurologicznym. W większości przypadków objawy te wskazują na niewielki udar mózgu, którego skutkiem są tradycyjne objawy (zespół lakunarny spowodowany zamknięciem małej tętnicy: czysty deficyt czuciowy, czysty deficyt ruchowy lub deficyt czuciowo-ruchowy jednej strony ciała lub hermipareza ataktyczna). Te zawały mózgu mogą wystąpić przy braku któregokolwiek z typowych naczyniowych czynników ryzyka (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hipercholesterolemia).
Zaburzenia nastroju obserwuje się u co piątego pacjenta. Mogą występować wcześnie (do 10% chorych), czasem w początkowym okresie i prowadzić do błędu lub opóźnienia rozpoznania. Niektórzy pacjenci opisują objawy ciężkiej depresji sugerującej melancholię, na przemian, w kilku przypadkach, z epizodami manii (może to prowadzić do domniemanego rozpoznania choroby dwubiegunowej). Apatia (utrata motywacji) jest częstym objawem choroby, zależnym od umiejscowienia zmian w mózgu. Nie zawsze jest ona wtórna do depresji.
Zaburzenia poznawcze (trudności z funkcjami wykonawczymi, uwagą i pamięcią) są bardzo częste, ale o różnym nasileniu w przebiegu choroby. Zaburzenia funkcji wykonawczych (planowanie, przewidywanie, dostosowywanie się, autokorekta i elastyczność umysłowa) są najwcześniejszym, najczęściej obserwowanym objawem i mogą być prawie niezauważalne przez wiele lat. Uszkodzenie funkcji wykonawczych jest często związane z zaburzeniami uwagi i koncentracji. Stopniowo, wraz z wiekiem, pogorszenie staje się coraz bardziej dotkliwe, z początkiem apatii, często najbardziej zauważalnej cechy, i deficytami funkcji motorycznych (zadania takie jak rysowanie lub pisanie wykonywane przy użyciu zewnętrznych zasobów), sugerującymi rozproszone uszkodzenie mózgu. Jednakże bardzo rzadko występuje ciężka afazja (trudności językowe), apraksja (trudności z zachowaniem woli) lub agnozja (trudności z rozpoznawaniem przedmiotów, osób lub miejsc z trudnościami wzrokowymi), wszystkie cechy często obserwowane w chorobie Alzheimera. Pamięć semantyczna (związana z wiedzą) i rozpoznawanie są często zachowane. Pogorszenie funkcji poznawczych zwykle pojawia się stopniowo, często przy braku jakichkolwiek zdarzeń niedokrwiennych. Rozwój ten może zatem sugerować chorobę zwyrodnieniową. Czasami u pacjenta dochodzi do nagłego, etapowego pogorszenia.
Demencję (trudności poznawcze, które wpływają na codzienne życie pacjenta i prowadzą do utraty niezależności) obserwuje się u jednej trzeciej pacjentów, zwłaszcza po 60. roku życia. Częstość jej występowania wzrasta wraz z wiekiem i około 60% pacjentów powyżej 60 roku życia ma otępienie. Często towarzyszą jej inne objawy świadczące o ciężkości choroby, np. trudności w chodzeniu, nietrzymanie moczu, a niekiedy także porażenie rzekomobębenkowe (utrudnione połykanie, spazmatyczny śmiech lub płacz).
Przebieg kliniczny i rokowanie
Typowa progresja choroby zaczyna się od pojawienia się migreny z aurą, kiedy pacjent jest w wieku 30 lat, po której następują przemijające lub uformowane zdarzenia niedokrwienne mózgu dekadę później i stopniowe pojawianie się trudności poznawczych, problemów z równowagą i chodzeniem, kiedy pacjent zbliża się do sześćdziesiątego roku życia. Utrata niezależności z upośledzeniem ruchowym i poznawczym jest częsta po 60. roku życia (ryc. 1)
Ten profil nie jest stały z powodu znacznej zmienności w przebiegu choroby, czasami między kilkoma członkami tej samej rodziny (tj. posiadającymi tę samą nieprawidłowość genetyczną). W niektórych przypadkach choroba może prowadzić do wczesnego upośledzenia w wieku 40 lat, natomiast w innych przypadkach pierwsze oznaki choroby mogą pojawić się dopiero w wieku 70 lat.
Rysunek1: Podsumowanie historii naturalnej choroby
Diagnoza –
Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jest niezbędne do rozpoznania tej choroby. Nieprawidłowe sygnały MRI (nieprawidłowości w istocie białej mózgu) są czasami wykrywane przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby. Nieprawidłowości te pojawiają się między 20 a 35 rokiem życia i w tej grupie wiekowej mogą pozostać niezmienne. Z drugiej strony, po 35 roku życia wszyscy nosiciele zmutowanego genu mają nieprawidłowości MRI sugerujące chorobę, niezależnie od tego, czy mają jakiekolwiek objawy, czy nie. Całkowity brak nieprawidłowości MRI po 35 roku życia powinien budzić wątpliwości co do rozpoznania.
Można zaobserwować kilka rodzajów nieprawidłowości (Rycina 2).
Rycina 2: Ilustracja nieprawidłowości MRI wykrywanych na następujących sekwencjach: FLAIR (A), T1 (B) i echo gradientowe (C)
Hipersygnały istoty białej (A)są stałe, gdy obecne są główne objawy choroby. Obserwuje się je na sekwencjach ważonych T2, które pokazują rozległe hiperintensywne obszary w obrębie istoty białej mózgu związane z bardziej ogniskowymi nieprawidłowościami w obrębie jąder szarych głębokich, wzgórza i pnia mózgu. Rozległość hipersyntezy w istocie białej jest zmienna i zwiększa się wraz z wiekiem. U pacjentów poniżej 40 roku życia anomalie sygnału są zwykle punkcikowate lub guzkowe i są rozmieszczone symetrycznie. Stopniowo, w miarę rozwoju choroby, hipersygnalizacje stają się konfluentne i rozciągają się na całą istotę białą. Obecność tych anomalii sygnałowych w przednich płatach skroniowych (u więcej niż 2 na 3 pacjentów) jest bardzo ważna z diagnostycznego punktu widzenia ze względu na ich dużą swoistość. Zwykle nie obserwuje się ich w chorobach tętnic mózgowych spowodowanych nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą.
Zawały lakunarne (B) są wykrywane na obrazach ważonych T1 w postaci ograniczonych stref o hipointensywnym sygnale. Są one punkcikowate lub szersze w zależności od ubytku tworzącego się wtórnie po niewielkim zawale. Zmiany te obserwuje się u około dwóch na trzech pacjentów z nieprawidłowościami w istocie białej mózgu. Występują one w obrębie istoty białej, jąder głębokich szarych i pnia mózgu. Całkowita objętość tych zmian silnie koreluje z ciężkością kliniczną choroby.
Mikrokrwawienia (C) są widoczne średnio u jednego na trzech pacjentów przy użyciu sekwencji echa gradientowego lub (sekwencji T2*), ponieważ są one bardzo czułe na gromadzenie się produktów ubocznych hemoglobiny w tkance mózgowej. Krwawienia zazwyczaj nie dają żadnych specyficznych objawów, ale ich obecność wydaje się, w większości przypadków, być związana z większym uszkodzeniem ściany naczyniowej i większym nasileniem choroby.
Diagnoza
CADASIL jest dziedziczną chorobą rodzinną. Sposób przekazywania jest autosomalny dominujący (stwierdzany z taką samą częstością u pacjentów płci męskiej i żeńskiej, 50% dzieci urodzonych przez osobę z tą chorobą ma nieprawidłowości genetyczne) (Rycina 3).
Rycina 3: Drzewo genealogiczne przedstawiające autosomalny dominujący sposób przekazywania i wyniki badania MRI.
Rozpoznanie należy omówić z pacjentami, u których występują symetryczne zmiany w istocie białej mózgu, a w wywiadzie klinicznym migrena z aurą, TIA lub zawał mózgu, zmiany nastroju lub trudności poznawcze niewyjaśnionego pochodzenia.
Niezbędne jest zadawanie pytań pacjentom i poszukiwanie historii klinicznych u innych członków rodziny sugerujących chorobę. Wywiad dotyczący stwardnienia rozsianego (u młodych pacjentów po pierwszym zdarzeniu klinicznym czasami stawia się błędne rozpoznanie stwardnienia rozsianego), zdarzeń naczyniowo-mózgowych lub stopniowo pojawiającego się otępienia z deficytem ruchowym u krewnych powinien wskazywać na rodzinne występowanie choroby małych naczyń mózgowych. Jednak całkowity brak wywiadu rodzinnego nie powinien prowadzić do odrzucenia rozpoznania ze względu na możliwość pojawienia się nowej mutacji w odpowiedzialnym genie, powodującej nowe, sporadyczne przypadki.
Występowanie w badaniu MRI objawów hipersygnalizacji T2 lub FLAIR, o symetrycznej dystrybucji w istocie białej mózgu, zwłaszcza w przednich płatach skroniowych, zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania (CADASIL) ze względu na specyficzny charakter tych objawów.
Badania w kierunku innych przyczyn uszkodzenia małych tętnic mózgowych (standardowe badanie krwi, poszukiwanie zespołu zapalnego, poszukiwanie naczyniowych czynników ryzyka z badaniem hipercholesterolemii, homocysteinemii lub glukozy na czczo, badania ultrasonograficzne tętnic szyjnych i wewnątrzczaszkowych) są zwykle negatywne.
Jeśli istnieje silne podejrzenie rozpoznania, należy unikać konwencjonalnej angiografii ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich objawów neurologicznych (silny ból głowy, migrena z wyraźną aurą), które w niektórych przypadkach mogą być poważne. Badanie to jest zwykle prawidłowe, chociaż czasami może wykazać zwężenie małych tętnic. W celu zbadania stanu średnich i dużych tętnic preferowane jest badanie MRI.
Aby potwierdzić diagnozę, zawsze należy przeprowadzić badania genetyczne. Genem biorącym udział w badaniu jest gen Notch3, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 19. Składa się on z 33 eksonów, w tym 23 eksonów (od 2 do 24), które kodują motywy podobne do EFG z sześcioma resztami cysteinowymi. Do tej pory wszystkie mutacje odpowiedzialne za chorobę zostały zlokalizowane w obrębie tych eksonów (eksony od 2 do 24). Mutacje te są wysoce stereotypowe i wszystkie prowadzą do dodania lub utraty jednej cysteiny w jednym z motywów EGF-podobnych. Obecność tego typu mutacji ponad wszelką wątpliwość potwierdza rozpoznanie choroby. W populacji francuskiej w 70% przypadków mutacja leży w obrębie eksonu 3 lub 4 genu Notch3, natomiast w 90% do 95% przypadków mutacja zlokalizowana jest w jednym z następujących 12 eksonów: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 lub 20. W przypadku braku jakiejkolwiek znanej mutacji w rodzinie pacjenta, w pierwszej kolejności badane są eksony 3 i 4 (czułość 70%), a następnie eksony 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 lub 20 (czułość 95%). Jeśli istnieją bardzo silne przesłanki do postawienia diagnozy (stąd tak ważne jest przesłanie danych klinicznych i badania MRI) i jeśli poprzednia analiza była negatywna, u bardzo małej liczby pacjentów z CADASIL można rozszerzyć badania przesiewowe o ostatnie zmutowane eksony genu. Czułość badania przesiewowego 23 eksonów kodujących obszary EGF w genie Notch3 szacuje się na blisko 100%.
Rzadko rozpoznanie można postawić na podstawie biopsji skóry (punch biopsy), która uwidacznia stan małych naczyń. Możliwe są dwa podejścia – badanie naczyń pod mikroskopem elektronowym wykazujące charakterystyczne dla choroby nagromadzenie w ścianie małych naczyń tzw. GOM (granula osmiophilic material) lub badanie z użyciem przeciwciała anty-Notch3, które pod mikroskopem uwidacznia nagromadzenie białka Notch3 w ścianie naczynia. Obie te metody są bardzo czułe, ale technicznie dość trudne w użyciu. Obecnie badania te są wykonywane coraz rzadziej, ponieważ badania molekularne stały się łatwiejsze.
Diagnostyka genetyczna jest możliwa przed wystąpieniem objawów choroby, u innych członków rodziny dotkniętej chorobą. Badania genetyczne przeprowadza się jednak tylko u osób zdrowych, bez objawów klinicznych choroby, u których nie wykonano wcześniej żadnych badań, w ramach specjalistycznej konsultacji wielodyscyplinarnej. Po ocenie neurologicznej (neurolog), psychologicznej (rozmowa z psychologiem) i genetycznej (genetyk), prośba pacjenta jest oceniana wspólnie przez wszystkich lekarzy i sugerowany jest kilkutygodniowy okres przejściowy przed wykonaniem badania krwi. Pacjent może zażyczyć sobie, aby nie być informowanym o wynikach badań przez cały czas trwania procedury, aż do uzyskania ostatecznych wyników. Po otrzymaniu wyników zawsze proponowana jest obserwacja kliniczna i psychologiczna.
Nie przeprowadza się obecnie badań genetycznych u osób niepełnoletnich, u których nie występują żadne objawy.
Etiologia/patofizjologia
Objawy choroby są wywoływane głównie przez zmiany występujące w mózgu w miarę postępu choroby. Zmiany obserwowane w istocie białej odpowiadają demielinizacji (utracie osłonek mielinowych, które są wytwarzane przez oligodendrocyty w istocie białej) oraz utracie aksonów w neuronach mózgu. Zmiany te są związane z niewielkimi zawałami występującymi głównie w głębi mózgu w wyniku przerwania dopływu krwi do obszaru zaopatrywanego przez małą tętnicę. Zawał może pozostawić małe zagłębienie lub otwór zwany luką (lacune �). U jednej trzeciej pacjentów mogą być również widoczne ślady drobnych krwotoków. Najnowsze badania obrazowe mózgu wykazują, że to głównie nagromadzenie drobnych zawałów w mózgu tłumaczy ciężkość choroby w przebiegu CADASIL.
Zmiany w istocie białej i głębokie zawały wynikają ze zmniejszenia perfuzji mózgowej. Zmniejszenie przepływu krwi w mózgu obserwowano w obrębie istoty białej, a niekiedy, w sposób bardziej rozproszony, w mózgu pacjentów. Stałe zmniejszenie dopływu krwi (a więc i tlenu dostarczanego przez czerwone krwinki) wydaje się nasilać w miarę postępu choroby, co tłumaczy stopniowe narastanie zmian mózgowych i coraz ostrzejsze objawy.
CADASIL jest chorobą dotyczącą głównie ścian małych tętnic (arteriole) w mózgu i innych narządach. W wielu przypadkach ściany tętnic ulegają pogrubieniu, w niektórych stają się włókniste. Komórki mięśni gładkich w środkowej warstwie ściany naczynia (media) są nieprawidłowe lub stopniowo zanikają. Wokół nich znajduje się charakterystyczna dla tej choroby i widoczna w mikroskopie elektronowym ziarnista substancja zwana GOM (granular osmiophilic material). Dokładne pochodzenie złogów GOM jest obecnie nieznane. Ostatnie prace wykazały, że część genu Notch3, który jest receptorem na powierzchni błon komórek mięśni gładkich, gromadzi się w pobliżu GOM w ścianach naczyń. Ostatnie badania na ludziach i myszach z tą genetyczną nieprawidłowością wykazały, że ściana małych tętnic nie kurczyła się ani nie rozszerzała normalnie. Być może zwężenie niektórych naczyń, oprócz tej nieprawidłowej reakcji, powoduje utratę perfuzji obserwowaną u pacjentów z CADASIL.
Nie wiemy jeszcze, dlaczego mutacje w genie Notch3, które prowadzą do nieprawidłowości w receptorze Notch3 komórki mięśni gładkich w naczyniu krwionośnym, prowadzą również do gromadzenia się białka, pojawienia się GOM i degeneracji komórek mięśni gładkich w ścianie naczynia. Istotna rola genu Notch3 w rozwoju małych tętnic została jednak jednoznacznie wykazana.
Leczenie
Do chwili obecnej nie jest znane żadne specyficzne leczenie profilaktyczne tej choroby u pacjentów z CADASIL. Ze względu na występowanie zawałów mózgu tradycyjnie stosuje się aspirynę jako prewencję wtórną, ale nie wykazano korzyści z tego leczenia, gdy choroba jest już obecna. Możliwość wystąpienia krwotoków wewnątrzczaszkowych, choć rzadka, sugeruje, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych byłoby z drugiej strony ryzykowne.
W przypadku migreny z aurą nie zaleca się stosowania leków obkurczających naczynia krwionośne ze względu na teoretyczne ryzyko zmniejszenia mózgowego przepływu krwi u pacjentów w niepewnym stanie hemodynamicznym ze zmniejszonym mózgowym przepływem krwi. NLPZ i leki przeciwbólowe są zatem zalecane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu migreny.
Przydatność inhibitorów acetylocholinoesterazy była ostatnio oceniana jako sposób pomocy pacjentom z trudnościami poznawczymi. W badaniu tym nie stwierdzono istotnego wpływu donepezilu na poznanie oceniane za pomocą podstawowego wskaźnika skuteczności, ale odnotowano poprawę w kilku miarach funkcji wykonawczych.
Wszystkie leki hipotensyjne (neuroleptyki, leki przeciwnadciśnieniowe) muszą być stosowane ostrożnie ze względu na możliwe ryzyko zmniejszenia mózgowego przepływu krwi u pacjentów ze zmniejszoną perfuzją mózgową.
Z drugiej strony, fizjoterapia jest niezbędna i musi być szeroko zalecana w przypadku występowania objawów ruchowych i trudności z chodzeniem i utrzymaniem równowagi, zwłaszcza po udarze. W razie potrzeby zaleca się terapię mowy w celu poprawy komunikacji i zdolności językowych. Wsparcie psychologiczne jest kluczowe na każdym etapie choroby, zarówno dla pacjenta, jak i dla jego rodziny i opiekunów. Powinno ono obejmować sposoby radzenia sobie z konsekwencjami psychologicznymi wynikającymi z deficytu neurologicznego, ocenę zaburzeń psychologicznych bezpośrednio związanych z chorobą, sposoby radzenia sobie z konsekwencjami upośledzenia w rodzinie oraz poradnictwo psychologiczne ze względu na rodzinny i dziedziczny charakter choroby.
Badania naukowe
Obecne prace badawcze obejmują dwa obszary:
1) klinicznie istnieje potrzeba określenia wszystkich parametrów klinicznych i MRI niezbędnych do ustawienia w przyszłości badań terapeutycznych dla rzadkiej choroby, która rozwija się powoli, na przestrzeni kilkudziesięciu lat, oraz uzyskania większego wglądu w czynniki prognostyczne i czynniki mogące tłumaczyć zmienny stopień ciężkości tej choroby, 2) istnieje potrzeba badań nad mechanizmami molekularnymi, które prowadzą od nieprawidłowości genetycznej w genie Notch3 do zmian obserwowanych w ścianach naczyń krwionośnych. Badania te prowadzone są z wykorzystaniem zwierzęcych modeli choroby.