Czy bliźnięta mają ograniczenia wzrostu?

Różnice w trajektorii wzrostu między normalnymi ciążami pojedynczymi a bliźniaczymi.

W ustaleniu, czy bliźnięta są rzeczywiście ograniczone we wzroście w stosunku do swoich pojedynczych odpowiedników, ważne jest zbadanie tego, co już wiadomo na temat ich wzrostu i trajektorii rozwoju in utero oraz porównanie tego z trajektorią prawidłowych i IUGR płodów pojedynczych.

Jak się ma trajektoria wzrostu i rozwoju bliźniąt do trajektorii ograniczonego wzrostu płodów pojedynczych?

IUGR w ciążach pojedynczych jest najczęściej wykrywany w drugiej połowie ciąży. Liczne eksperymentalne paradygmaty naśladowały to przez upośledzenie funkcji łożyska, a tym samym dostawę składników odżywczych do płodu w późnej ciąży, co skutkowało fenotypem podobnym do tego obserwowanego w ludzkim IUGR, z ograniczeniem wzrostu, policytemią, hipoglikemią i hipoksemią (2). Przykłady obejmują stres cieplny matki, niedożywienie matki, podwiązanie tętnicy macicznej, eksperymenty nokautowania genów specyficznych dla łożyska, eksperymentalne ograniczenie wzrostu łożyska i embolizację łożyska u różnych gatunków (15,16). W większości tych eksperymentalnych paradygmatów, uraz jest stosowany w połowie lub późnej ciąży, tak że trajektoria wzrostu tych płodów odbiega od normalnie rozwijających się pojedynczych płodów dopiero w późnej ciąży. Jest to również wspierane przez dane z łożyskowego specyficznego nokautu igf2 u myszy, w którym potencjał wzrostu łożyska jest ograniczony przed poczęciem (17). W tym modelu zdolność transferowa łożyska jest w stanie zaspokoić potrzeby żywieniowe rozwijającego się płodu do trzeciego trymestru ciąży, po którym trajektoria wzrostu spowalnia się w porównaniu z normalnie rosnącymi osobnikami pojedynczymi (17). W myszy igf2 P0 knockout, jest rzeczywiście up-regulation łożyska transferu składników odżywczych, które początkowo utrzymuje wzrost płodu przed początkiem niewydolności wzrostu (18).

Trajektoria wzrostu płodu bliźniąt odbiega od tego z singletons znacznie wcześniej w ciąży niż wcześniej sądzono (około 8 wk w człowieka) (19-21), a wolniejszy wzrost płodu utrzymuje się w późnej ciąży zarówno u ludzi (20) i owiec (21,22). Początkowo proponowano, że ten zmniejszony wzrost wewnątrzmaciczny był spowodowany ograniczeniami narzuconymi przez wielkość macicy i ograniczoną zdolność łożyska do zaspokajania potrzeb żywieniowych obu płodów w późnej ciąży (23). Jednakże, od tego czasu wykazano, że wysoka zgodność ściany macicy oznacza, że fizyczne ograniczenie jest mało prawdopodobne, aby w znacznym stopniu przyczynić się do zahamowania wzrostu płodu (24). Podobnie, ograniczenia w dostawie łożyska nie wydają się odpowiadać za to wczesne odchylenie we wzroście, ponieważ trajektorie wzrostu pojedynczych i bliźniąt różnią się znacznie wcześniej niż czas, w którym dostawa składników odżywczych mogłaby być czynnikiem ograniczającym.

Te ustalenia doprowadziły do wyłaniającego się paradygmatu, że wydarzenia we wczesnej ciąży, być może już w momencie poczęcia, odgrywają kluczową rolę w określaniu trajektorii wzrostu wewnątrzmacicznego i wielkości przy urodzeniu w ciążach bliźniaczych. Tak więc, przyczyną zmniejszonego wzrostu u bliźniąt może mieć pochodzenie różne od tego w singletonach z ograniczeniem wzrostu, a to może mieć wpływ na długoterminowe skutki. Zastrzeżenie do tego stanowią ostatnie dowody wykazujące, że w ciążach pojedynczych, obserwowany rozmiar płodu w pierwszym trymestrze, który jest mniejszy niż oczekiwany, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem SGA i porodu przedwczesnego (25), a także świadomość, że wiele chorób naczyń łożyska, w tym stan przedrzucawkowy, ma swoje źródło we wczesnej ciąży.

Dowody na znaczenie wczesnego środowiska ciążowego dla wzrostu wewnątrzmacicznego w ciążach bliźniaczych: Badania redukcji płodu.

Najwcześniejsze dowody na to, że trajektorie wzrostu ciąż bliźniaczych i pojedynczych zostały ustalone we wczesnej ciąży pochodzą z badań jednostronnej fetectomii przeprowadzonych przez Vatnick i wsp. (26). Badania te wykazały, że zarówno masa łożyska jak i masa ciała płodu w późnej ciąży u bliźniąt zredukowanych do pojedynczych w 50 d ciąży (termin = ∼150 d ciąży) były pośrednie pomiędzy tymi dla naturalnie poczętych maciorek w ciąży pojedynczej i bliźniaczej (26). Co więcej, nasze własne badania wykazały, że po skróceniu płodu nawet na wcześniejszym etapie ciąży owczej, miary wzrostu liniowego i długości ciąży po skróceniu płodu są zredukowane w porównaniu z tymi u owiec pojedynczych (Hancock i Bloomfield, dane niepublikowane).

Wyniki te są zgodne z obserwacyjnymi wynikami operacji selektywnego skrócenia płodu i spontanicznego skrócenia płodu (tj. aborcji jednego lub więcej płodów).tj. aborcja jednego lub więcej płodów przy braku interwencji chirurgicznej) u ludzi, które sugerują, że gdy ciąża bliźniacza jest zredukowana do ciąży pojedynczej we wczesnej ciąży, GA przy porodzie i masa urodzeniowa w zredukowanych ciążach pojedynczych są nadal znacznie niższe niż w normalnie rozwijających się ciążach pojedynczych (27-31). Wyraźnie widać, że chirurgiczna redukcja płodu u ludzi nie jest procesem przypadkowym i jeśli pozwala na to położenie płodu, następuje selekcja najmniejszego płodu do fetokcydacji, co mogłoby sprzyjać zwiększeniu rozmiarów pozostałego płodu, a sama procedura może wpływać na wzrost pozostałego bliźniaka. Podobnie, spontaniczna redukcja płodu jest bardziej prawdopodobna w ciążach, w których istnieje jakaś leżąca u podstaw patologia lub komplikacje, które mogą wpływać na wzrost pozostałego płodu(ów). Niemniej jednak, te obserwacje kliniczne są podobne do wyników badań na zwierzętach, które obejmowały odpowiednie kontrole pozorowane, a fakt, że zmniejszenie płodu we wczesnej ciąży nie przywraca całkowicie wzrostu płodu zarówno u zwierząt doświadczalnych, jak i u ludzi, stanowi dowód na to, że trajektoria wzrostu płodów pojedynczych i bliźniaczych nie jest całkowicie spowodowana zmniejszeniem dostępności składników odżywczych w późnej ciąży, ale wpływają na nią również czynniki obecne w środowisku wewnątrzmacicznym we wczesnych tygodniach ciąży, na długo przed tym, jak można się spodziewać, że podaż składników odżywczych będzie ograniczać wzrost płodu (32).

Jak wygląda trajektoria rozwoju bliźniąt w porównaniu z pojedynczymi dziećmi o ograniczonym wzroście?

W przypadku pojedynczych dzieci, IUGR wiąże się ze zmienionym rozwojem kilku kluczowych układów regulacyjnych, w tym osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i glukoza-insulina, a zmiany te odgrywają główną rolę w określaniu zwiększonego ryzyka chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych u tych niemowląt w późniejszym okresie życia (2). Poczęcia bliźniacze również skutkują zmienionym czasem rozwoju tych osi w porównaniu z ciążami pojedynczymi, chociaż niekoniecznie w taki sam sposób jak IUGR u jedynaków.

Zgłaszano, że jedynaki z IUGR mają zwiększone stężenie kortyzolu w porównaniu z ich normalnie rozwijającymi się odpowiednikami, zarówno u ludzi, jak i w dużych modelach zwierzęcych. Stężenia kortyzolu są zwiększone u owiec z ograniczeniem wzrostu w porównaniu z normalnie rozwijającymi się płodami (33,34), a badania kordocentezy wykazały również wyższe stężenia kortyzolu w osoczu u płodów ludzkich z IUGR w 18-38 tygodniu ciąży (35). Charakter adaptacji osi HPA u bliźniąt wydaje się być zupełnie inny od tego obserwowanego u pojedynczych osobników z ograniczeniem wzrostu. W bliźniaczych owcach płodowych, podstawowe stężenia kortyzolu i ACTH są niższe niż u pojedynczych osobników (36,37), a różnice te utrzymują się w odpowiedzi na ostry stres (38). Ponadto, egzogenny ACTH wywołuje stłumioną płodową odpowiedź kortyzolu u bliźniąt w porównaniu z pojedynczymi osobnikami (37), podczas gdy reaktywność nadnerczy na wyzwanie ACTH u pojedynczych osobników IUGR jest zwiększona w porównaniu z normalnie rozwijającymi się pojedynczymi osobnikami (34).

Różnice są również widoczne w rozwoju osi glukoza-insulina u bliźniąt w porównaniu z pojedynczymi osobnikami IUGR. U bliźniąt, rozwój trzustki w późnej ciąży jest zaawansowany w porównaniu z pojedynczymi osobnikami, o czym świadczy ich zwiększona odpowiedź na test obciążenia glukozą in utero (37), i nie ma różnic w tolerancji glukozy pomiędzy postpubertalnymi bliźniakami i pojedynczymi jagniętami (39). IUGR u jedynaków wiąże się jednak ze zmniejszoną masą komórek β i niedoborami w sekrecji insuliny stymulowanej glukozą, zarówno przed jak i po urodzeniu (40). Jagnięta z IUGR wykazują zwiększoną wrażliwość całego ciała na insulinę w metabolizmie glukozy oraz przyspieszony wzrost we wczesnym okresie życia postnatalnego w porównaniu z normalnie rosnącymi jedynakami (41), a ilość receptorów insulinowych w mięśniach szkieletowych jest zwiększona zarówno przed jak i po urodzeniu (42). Ta wczesna faza zwiększonej wrażliwości na insulinę poprzedza rozwój upośledzonej dyspozycji insuliny zarówno w stanie podstawowym, jak i wyzwaniu u dorosłych mężczyzn z IUGR (43).

Perikoncepcyjne pochodzenie płodowego ograniczenia wzrostu u bliźniąt jednojajowych i dwujajowych: Czy istnieją dowody, że prowadzi to do zmienionego wzrostu i wyników rozwojowych?

Przedstawione powyżej dane sugerują, że fizjologia późnej ciąży normalnie rozwijających się bliźniąt różni się od fizjologii płodu pojedynczego IUGR. Nie jest to być może zaskakujące, jeśli weźmie się pod uwagę, że ograniczenie wzrostu u bliźniąt wydaje się być ustalone we wczesnym okresie ciąży, a nie jest konsekwencją stresorów środowiskowych, które pojawiają się znacznie później w ciąży i zakłócają istniejącą trajektorię wzrostu. Istnieją również dowody z badań na zwierzętach, że wzrost i trajektoria rozwoju, który jest ustawiony w okresie okołokoncepcyjnym, może zmienić późniejsze wzrostu i rozwoju wyników. Nadnercze płodu wydaje się być szczególnie wrażliwe na czynniki uszkadzające w okresie okołokoncepcyjnym. MacLaughlin i wsp. (44) wykazali, że niedożywienie w okresie okołokoncepcyjnym u ciężarnych maciorek skutkuje zmienionymi zależnościami pomiędzy wzrostem nadnerczy a ekspresją enzymów steroidogennych w 55-56 d ciąży. Wydaje się zatem, że sygnały żywieniowe/endokrynne kierowane do rozwijającego się zarodka mogą mieć trwały wpływ na rozwój kluczowych układów fizjologicznych. Wpływ urazów środowiskowych na rozwój HPA może mieć szczególne znaczenie w kontekście wieloletnich obserwacji, że gruczoł nadnerczowy jest bardzo aktywny we wczesnej ciąży, po czym przechodzi okres ciszy aż do aktywacji przedporodowej, która jest uważana za ważną dla określenia czasu porodu (45,46).

Ta zdolność środowiska doświadczanego przez zarodek w czasie zapłodnienia do wpływania na trajektorie rozwojowe rodzi pytanie, czy istnieją specyficzne sygnały, lub kombinacje sygnałów, które wyczuwają środowisko wczesnego zarodka i określają trajektorię rozwojową płodu. Takie sygnały wydają się działać po periconceptional niedożywienia do wyniku w zmienionym wzrostu i rozwoju wykrywalne miesięcy po zakończeniu okresu ograniczenia żywieniowego (36). Podobne sygnały mogą być obecne w bliźniakach, ale nie singleton, ciąże wokół czasu poczęcia, umieszczając płód bliźniaczy na innej trajektorii wzrostu i rozwoju. Na poparcie tego, bliźnięta i single wykazano wykazują różne odpowiedzi na matki niedożywienia w okresie okołokoncepcyjnym (47). Charakter tych sygnałów jest jeszcze do ustalenia, i to pozostaje ważną drogą do przyszłych badań.

Jedną z możliwości jest epigenetyczna modyfikacja zarodka / płodu genomu (48). Periconceptional niedożywienie wykazano w wielu badaniach, aby spowodować zmienioną metylacji igf2/h19 regionu promotora w nadnercza płodu (49), wątroby (50) i podwzgórza (51), co sugeruje, że wczesne środowisko embrionalne wpływa na późniejszy stan epigenetyczny w wielu tkankach płodu. Potencjalna rola modyfikacji epigenetycznych w ciążach bliźniaczych w wyjaśnieniu różnych wewnątrzmacicznego wzrostu i profili rozwojowych płodów bliźniaczych i pojedynczych została podkreślona przez ostatnie badania (Stevens, Challis, Bloomfield, i White, dane niepublikowane) wykazujące zmienioną metylację i acetylację histonów w jądrze łukowatym podwzgórza u płodów bliźniaczych w porównaniu z pojedynczymi. Sugeruje to, że podobne zmiany epigenetyczne mogą być również obecne w tkankach, które odgrywają ważną rolę w rozwoju płodu. Modyfikacje epigenetyczne w promotorze igf2/h19 są związane ze zmienionym wzrostem płodu (52); jednak to, czy zmieniona metylacja lub acetylacja histonów w tym lub innych loci przyczynia się do zmienionego profilu wzrostu ciążowego u płodów bliźniaczych, pozostaje nieznane i stanowi ważne pytanie dla przyszłych badań.