Diagnoza i klasyfikacja cukrzycy

KLASYFIKACJA CUKRZYCY I INNYCH KATEGORII REGULACJI GLUKOZY

Przypisanie danej osobie typu cukrzycy często zależy od okoliczności występujących w momencie postawienia diagnozy, a wiele osób z cukrzycą nie daje się łatwo zakwalifikować do jednej klasy. Na przykład, osoba z cukrzycą ciążową (GDM) może nadal mieć hiperglikemię po porodzie i może być uznana za chorą na cukrzycę typu 2. Alternatywnie, osoba, która nabyła cukrzycę w wyniku stosowania dużych dawek egzogennych steroidów, może uzyskać normoglikemię po odstawieniu glikokortykoidów, ale następnie może rozwinąć cukrzycę wiele lat później po nawracających epizodach zapalenia trzustki. Innym przykładem może być osoba leczona tiazydami, u której po latach rozwija się cukrzyca. Ponieważ tiazydy same w sobie rzadko powodują ciężką hiperglikemię, u takich osób prawdopodobnie występuje cukrzyca typu 2, która nasila się pod wpływem leku. Tak więc dla klinicysty i pacjenta mniej ważne jest oznaczenie konkretnego typu cukrzycy niż zrozumienie patogenezy hiperglikemii i jej skuteczne leczenie.

Cukrzyca typu 1 (zniszczenie komórek β, zwykle prowadzące do całkowitego niedoboru insuliny)

Cukrzyca o podłożu immunologicznym.

Ta postać cukrzycy, która stanowi jedynie 5-10% chorych na cukrzycę, wcześniej określana jako cukrzyca insulinozależna, cukrzyca typu I lub cukrzyca młodzieńcza, wynika z autoimmunologicznej destrukcji komórek β trzustki. Markery autoimmunologicznego niszczenia komórek β obejmują autoprzeciwciała przeciwko komórkom wysepek, autoprzeciwciała przeciwko insulinie, autoprzeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD65) oraz autoprzeciwciała przeciwko fosfatazom tyrozynowym IA-2 i IA-2β. Jedno lub zwykle więcej z tych autoprzeciwciał jest obecnych u 85-90% osób w momencie wykrycia hiperglikemii na czczo. Choroba wykazuje również silne asocjacje HLA, z powiązaniami z genami DQA i DQB, a także podlega wpływowi genów DRB. Te allele HLA-DR/DQ mogą być predysponujące lub ochronne.

W tej postaci cukrzycy tempo niszczenia komórek β jest dość zmienne, szybkie u niektórych osób (głównie niemowląt i dzieci) i powolne u innych (głównie dorosłych). U niektórych pacjentów, zwłaszcza dzieci i młodzieży, pierwszą manifestacją choroby może być kwasica ketonowa. Inni mają umiarkowaną hiperglikemię na czczo, która może szybko zmienić się w ciężką hiperglikemię i/lub kwasicę ketonową w obecności infekcji lub innego stresu. Jeszcze inni, szczególnie dorośli, mogą zachować resztkową funkcję komórek β, wystarczającą do zapobiegania kwasicy ketonowej przez wiele lat; osoby takie w końcu stają się zależne od insuliny w celu przeżycia i są zagrożone kwasicą ketonową. W tym ostatnim stadium choroby wydzielanie insuliny jest niewielkie lub nie występuje wcale, co objawia się niskim lub niewykrywalnym stężeniem peptydu C w osoczu. Cukrzyca o podłożu immunologicznym często występuje w dzieciństwie i okresie dojrzewania, ale może wystąpić w każdym wieku, nawet w 8. i 9. dekadzie życia.

Autoimmunologiczne niszczenie komórek β ma liczne predyspozycje genetyczne i jest również związane z czynnikami środowiskowymi, które wciąż są słabo zdefiniowane. Chociaż pacjenci rzadko są otyli w momencie rozpoznania tego typu cukrzycy, obecność otyłości nie jest sprzeczna z rozpoznaniem. Pacjenci ci są również podatni na inne zaburzenia autoimmunologiczne, takie jak choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, choroba Addisona, bielactwo, celiakia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, miastenia gravis i niedokrwistość złośliwa.

Cukrzyca idiopatyczna.

Niektóre postacie cukrzycy typu 1 nie mają znanej etiologii. Niektórzy z tych pacjentów mają trwałą insulinopenię i są podatni na kwasicę ketonową, ale nie mają dowodów na autoimmunizację. Chociaż tylko mniejszość pacjentów z cukrzycą typu 1 należy do tej kategorii, większość z nich jest pochodzenia afrykańskiego lub azjatyckiego. Osoby z tą postacią cukrzycy cierpią na epizodyczną kwasicę ketonową i wykazują różny stopień niedoboru insuliny pomiędzy epizodami. Ta postać cukrzycy jest silnie dziedziczona, brak jest immunologicznych dowodów na autoimmunizację komórek β i nie jest związana z HLA. Bezwzględny wymóg stosowania insulinowej terapii zastępczej u pacjentów dotkniętych tą chorobą może pojawiać się i znikać.

Cukrzyca typu 2 (od przeważającej insulinooporności ze względnym niedoborem insuliny do przeważającego defektu wydzielania insuliny z insulinoopornością)

Ta postać cukrzycy, która stanowi ∼90-95% osób z cukrzycą, wcześniej określana jako cukrzyca nieinsulinozależna (ang, cukrzycą typu II lub cukrzycą dorosłych, obejmuje osoby, u których występuje insulinooporność i zwykle względny (a nie bezwzględny) niedobór insuliny Przynajmniej początkowo, a często przez całe życie, osoby te nie potrzebują leczenia insuliną, aby przeżyć. Istnieje prawdopodobnie wiele różnych przyczyn tej postaci cukrzycy. Chociaż specyficzna etiologia nie jest znana, nie dochodzi do autoimmunologicznego niszczenia komórek β, a u pacjentów nie występuje żadna z innych przyczyn cukrzycy wymienionych powyżej lub poniżej.

Większość pacjentów z tą postacią cukrzycy jest otyła, a sama otyłość powoduje pewien stopień insulinooporności. Pacjenci, którzy nie są otyli według tradycyjnych kryteriów masy ciała, mogą mieć zwiększony odsetek tkanki tłuszczowej rozmieszczonej głównie w okolicy brzucha. Kwasica ketonowa rzadko występuje spontanicznie w tym typie cukrzycy; jeśli jest widoczna, zwykle pojawia się w związku z inną chorobą, taką jak zakażenie. Ta postać cukrzycy często pozostaje nierozpoznana przez wiele lat, ponieważ hiperglikemia rozwija się stopniowo i we wcześniejszych stadiach często nie jest na tyle ciężka, aby pacjent mógł zauważyć jakiekolwiek klasyczne objawy cukrzycy. Mimo to chorzy ci są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju powikłań makro- i mikronaczyniowych. Podczas gdy u pacjentów z tą postacią cukrzycy stężenie insuliny może wydawać się prawidłowe lub podwyższone, należałoby się spodziewać, że wyższe stężenie glukozy we krwi u tych pacjentów spowodowałoby jeszcze wyższe wartości insuliny, gdyby funkcja komórek β była prawidłowa. Zatem u tych pacjentów wydzielanie insuliny jest zaburzone i niewystarczające do wyrównania insulinooporności. Ryzyko rozwoju tej postaci cukrzycy wzrasta wraz z wiekiem, otyłością i brakiem aktywności fizycznej. Występuje ona częściej u kobiet z wcześniejszą GDM oraz u osób z nadciśnieniem tętniczym lub dyslipidemią, a jej częstość jest różna w różnych podgrupach rasowych/etnicznych. Często wiąże się z silną predyspozycją genetyczną, bardziej niż w przypadku autoimmunologicznej postaci cukrzycy typu 1. Jednakże genetyka tej postaci cukrzycy jest złożona i nie jest jasno określona.

Inne specyficzne typy cukrzycy

Wady genetyczne komórek β.

Kilka postaci cukrzycy jest związanych z monogenetycznymi defektami funkcji komórek β. Te formy cukrzycy często charakteryzują się wystąpieniem hiperglikemii w młodym wieku (na ogół przed 25 rokiem życia). Określane są mianem cukrzycy typu MODY (maturity-onset diabetes of the young) i charakteryzują się upośledzonym wydzielaniem insuliny przy minimalnych lub żadnych defektach w działaniu insuliny. Są one dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Do tej pory zidentyfikowano nieprawidłowości w sześciu loci genetycznych na różnych chromosomach. Najczęstsza postać związana jest z mutacjami na chromosomie 12 w wątrobowym czynniku transkrypcyjnym określanym jako hepatocyte nuclear factor (HNF)-1α. Druga postać związana jest z mutacjami w genie glukokinazy na chromosomie 7p i skutkuje defektem cząsteczki glukokinazy. Glukokinaza przekształca glukozę do glukozo-6-fosforanu, którego metabolizm z kolei stymuluje wydzielanie insuliny przez komórkę β. Glukokinaza służy zatem jako „czujnik glukozy” dla komórki β. Z powodu defektów w genie glukokinazy, zwiększone stężenie glukozy w osoczu jest niezbędne do wywołania normalnego poziomu wydzielania insuliny. Rzadziej spotykane formy są wynikiem mutacji w innych czynnikach transkrypcyjnych, w tym HNF-4α, HNF-1β, czynniku promującym insulinę (IPF)-1 i NeuroD1.

Mutacje punktowe w mitochondrialnym DNA zostały uznane za związane z cukrzycą i głuchotą Najczęstsza mutacja występuje w pozycji 3243 w genie leucynowego tRNA, prowadząc do zmiany A na G. Identyczna zmiana występuje w genie MRNA. Identyczna zmiana występuje w zespole MELAS (mitochondrialna miopatia, encefalopatia, kwasica mleczanowa i zespół podobny do udaru mózgu), jednak cukrzyca nie jest częścią tego zespołu, co sugeruje inną ekspresję fenotypową tej zmiany genetycznej.

Anomalie genetyczne skutkujące niezdolnością do przekształcania proinsuliny w insulinę zostały zidentyfikowane w kilku rodzinach, a takie cechy dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący. Wynikająca z tego nietolerancja glukozy jest łagodna. Podobnie, wytwarzanie zmutowanych cząsteczek insuliny z wynikającym z tego upośledzonym wiązaniem z receptorem zostało również zidentyfikowane w kilku rodzinach i jest związane z dziedziczeniem autosomalnym i tylko łagodnie upośledzonym lub nawet prawidłowym metabolizmem glukozy.

Genetyczne defekty działania insuliny.

Istnieją nietypowe przyczyny cukrzycy, które wynikają z genetycznie uwarunkowanych nieprawidłowości działania insuliny. Nieprawidłowości metaboliczne związane z mutacjami receptora insuliny mogą obejmować zakres od hiperinsulinemii i umiarkowanej hiperglikemii do ciężkiej cukrzycy. U niektórych osób z tymi mutacjami może wystąpić acanthosis nigricans. Kobiety mogą być wirylizowane i mieć powiększone, torbielowate jajniki. W przeszłości zespół ten był określany jako insulinooporność typu A. Leprechaunizm i zespół Rabsona-Mendenhalla to dwa zespoły dziecięce, w których występują mutacje w genie receptora insuliny z następowymi zmianami funkcji receptora insuliny i skrajną insulinoopornością. Pierwszy z nich ma charakterystyczne rysy twarzy i jest zwykle śmiertelny w wieku niemowlęcym, podczas gdy drugi wiąże się z nieprawidłowościami w budowie zębów i paznokci oraz hiperplazją szyszynki.

Alteracji w strukturze i funkcji receptora insulinowego nie można wykazać u pacjentów z insulinooporną cukrzycą lipoatroficzną. Dlatego przyjmuje się, że zmiany muszą występować w postreceptorowych szlakach transdukcji sygnału.

Choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki.

Każdy proces, który w sposób rozproszony uszkadza trzustkę, może być przyczyną cukrzycy. Procesy nabyte obejmują zapalenie trzustki, urazy, infekcje, pankreatektomię i raka trzustki. Z wyjątkiem tego spowodowanego przez raka, uszkodzenie trzustki musi być rozległe, aby wystąpiła cukrzyca; gruczolakoraki, które obejmują tylko niewielką część trzustki, były związane z cukrzycą. Sugeruje to istnienie innego mechanizmu niż zwykłe zmniejszenie masy komórek β. Mukowiscydoza i hemochromatoza, jeśli są wystarczająco rozległe, również uszkadzają komórki β i upośledzają wydzielanie insuliny. Pankreatopatii włóknisto-kalcyfikacyjnej może towarzyszyć ból brzucha promieniujący do pleców oraz zwapnienia trzustki stwierdzane w badaniu rentgenowskim. W badaniach autopsyjnych stwierdza się zwłóknienie trzustki i kamienie wapniowe w przewodach zewnątrzwydzielniczych.

Endokrynopatie.

Kilka hormonów (np. hormon wzrostu, kortyzol, glukagon, epinefryna) antagonizuje działanie insuliny. Nadmiar tych hormonów (np. akromegalia, zespół Cushinga, glukagonoma, pheochromocytoma) może być przyczyną cukrzycy. Zwykle występuje to u osób z istniejącymi wcześniej zaburzeniami wydzielania insuliny, a hiperglikemia zwykle ustępuje po ustąpieniu nadmiaru hormonów.

Wywołana przez somatostatinoma i aldosteronoma hipokaliemia może powodować cukrzycę, przynajmniej częściowo, poprzez hamowanie wydzielania insuliny. Hiperglikemia na ogół ustępuje po skutecznym usunięciu guza.

Cukrzyca wywołana przez leki lub substancje chemiczne.

Wiele leków może upośledzać wydzielanie insuliny. Leki te mogą nie powodować cukrzycy same w sobie, ale mogą ją wywołać u osób z insulinoopornością. W takich przypadkach klasyfikacja jest niejasna, ponieważ sekwencja lub względne znaczenie dysfunkcji komórek β i insulinooporności nie są znane. Niektóre toksyny, takie jak Vacor (trucizna na szczury) i podawana dożylnie pentamidyna, mogą trwale niszczyć komórki β trzustki. Takie reakcje polekowe są na szczęście rzadkie. Istnieje również wiele leków i hormonów, które mogą upośledzać działanie insuliny. Przykładami są kwas nikotynowy i glikokortykoidy. U pacjentów otrzymujących α-interferon odnotowano rozwój cukrzycy związanej z przeciwciałami przeciwko komórkom wysepek, a w niektórych przypadkach ciężki niedobór insuliny. Lista przedstawiona w tabeli 1 nie jest wyczerpująca, ale odzwierciedla częściej rozpoznawane postacie cukrzycy wywołane przez leki, hormony lub toksyny.

Infekcje.

Niektóre wirusy były związane z niszczeniem komórek β. Cukrzyca występuje u pacjentów z wrodzoną różyczką, chociaż większość z tych pacjentów ma HLA i markery immunologiczne charakterystyczne dla cukrzycy typu 1. Ponadto, wirus koksakowirusa B, cytomegalowirus, adenowirus i świnka zostały przypisane do wywoływania niektórych przypadków choroby.

Niezwykłe formy cukrzycy o podłożu immunologicznym.

W tej kategorii są dwa znane stany chorobowe, a inne prawdopodobnie występują. Zespół sztywnego mężczyzny jest zaburzeniem autoimmunologicznym ośrodkowego układu nerwowego charakteryzującym się sztywnością mięśni osiowych z bolesnymi skurczami. Pacjenci zwykle mają wysokie miana autoprzeciwciał GAD, a u około jednej trzeciej z nich rozwinie się cukrzyca.

Przeciwciała przeciwko receptorowi insuliny mogą powodować cukrzycę poprzez wiązanie się z receptorem insuliny, blokując w ten sposób wiązanie insuliny z jej receptorem w tkankach docelowych. Jednakże, w niektórych przypadkach, przeciwciała te mogą działać jako agonista insuliny po związaniu się z receptorem i w ten sposób powodować hipoglikemię. Przeciwciała przeciwko receptorowi insulinowemu są sporadycznie stwierdzane u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i innymi chorobami autoimmunologicznymi. Podobnie jak w innych stanach skrajnej insulinooporności, u pacjentów z przeciwciałami przeciwko receptorowi insulinowemu często występuje acanthosis nigricans. W przeszłości zespół ten określano mianem insulinooporności typu B.

Inne zespoły genetyczne czasami związane z cukrzycą.

Wielu zespołom genetycznym towarzyszy zwiększona częstość występowania cukrzycy. Należą do nich nieprawidłowości chromosomalne zespołu Downa, zespołu Klinefeltera i zespołu Turnera. Zespół Wolframa jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem charakteryzującym się cukrzycą z niedoborem insuliny i brakiem komórek β w badaniu autopsyjnym. Do dodatkowych objawów należą: cukrzyca, hipogonadyzm, zanik nerwu wzrokowego i głuchota neuronalna. Inne zespoły chorobowe są wymienione w Tabeli 1.

Cukrzyca ciążowa (GDM)

GDM jest definiowana jako każdy stopień nietolerancji glukozy o początku lub pierwszym rozpoznaniu w czasie ciąży. Definicja ta ma zastosowanie niezależnie od tego, czy w leczeniu stosuje się insulinę, czy tylko modyfikację diety oraz czy stan ten utrzymuje się po ciąży. Nie wyklucza to możliwości, że nierozpoznana nietolerancja glukozy mogła wystąpić wcześniej lub rozpocząć się równocześnie z ciążą. GDM jest powikłaniem ∼4% wszystkich ciąż w Stanach Zjednoczonych, co skutkuje ∼135 000 przypadków rocznie. Częstość występowania może wynosić od 1 do 14% ciąż, w zależności od badanej populacji. GDM stanowi prawie 90% wszystkich ciąż powikłanych cukrzycą.

Pogorszenie tolerancji glukozy występuje normalnie w czasie ciąży, szczególnie w 3 trymestrze.

Niedostateczna tolerancja glukozy (IGT) i upośledzona glikemia na czczo (IFG)

Komitet Ekspertów (1,2) wyróżnił pośrednią grupę osób, u których stężenie glukozy, mimo że nie spełnia kryteriów cukrzycy, jest jednak zbyt wysokie, aby uznać je za prawidłowe. Grupę tę definiuje się jako osoby, u których stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) wynosi ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l), ale <126 mg/dl (7,0 mmol/l) lub wartości 2-godzinne w doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT) wynoszą ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l), ale <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Kategorie wartości FPG są zatem następujące:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = prawidłowe stężenie glukozy na czczo;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (impaired fasting glucose);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = tymczasowe rozpoznanie cukrzycy (rozpoznanie musi zostać potwierdzone, jak opisano poniżej).

Odpowiednie kategorie w przypadku stosowania OGTT są następujące:

• Glukoza 2-h po obciążeniu <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = prawidłowa tolerancja glukozy;

• 2-h glukoza po obciążeniu 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (upośledzona tolerancja glukozy);

• 2-h glukoza po obciążeniu ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = tymczasowe rozpoznanie cukrzycy (rozpoznanie musi być potwierdzone, jak opisano poniżej).

Pacjentki z IFG i/lub IGT są obecnie określane jako mające „stan przedcukrzycowy”, co wskazuje na stosunkowo duże ryzyko rozwoju cukrzycy u tych pacjentek. W przypadku braku ciąży, IFG i IGT nie są jednostkami klinicznymi samymi w sobie, ale raczej czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości oraz chorób układu sercowo-naczyniowego. Mogą być one obserwowane jako stadia pośrednie w każdym z procesów chorobowych wymienionych w tabeli 1. IFG i IGT wiążą się z zespołem metabolicznym, do którego należą: otyłość (zwłaszcza brzuszna lub trzewna), dyslipidemia typu high-trigliceryd i/lub low-HDL oraz nadciśnienie tętnicze. Warto wspomnieć, że leczenie żywieniowe ukierunkowane na zmniejszenie masy ciała o 5-10%, ćwiczenia fizyczne i niektóre środki farmakologiczne w różnym stopniu zapobiegają lub opóźniają rozwój cukrzycy u osób z IGT; dotychczas nie zbadano potencjalnego wpływu tych interwencji na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Należy pamiętać, że wiele osób z IGT ma euglikemię w życiu codziennym. Osoby z IFG lub IGT mogą mieć prawidłowe lub prawie prawidłowe stężenie hemoglobiny glikowanej. Osoby z IGT często wykazują hiperglikemię dopiero po podaniu doustnego obciążenia glukozą, stosowanego w standaryzowanym OGTT.