Wprowadzenie
Diltiazem (DTZ) jest 1,5 benzotiazepinowym blokerem kanału wapniowego zsyntetyzowanym w 1971 roku (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257), który jest sklasyfikowany jako bloker kanału wapniowego klasy III (Komitet WHO: Vanhoutte i Paoletti i wsp. (1987)) oraz jako środek antyarytmiczny klasy IV Vaughan i Williams (1984). DTZ był stosowany i nadal jest przepisywany w medycynie sercowo-naczyniowej jako: 1. lek przeciwdławicowy, 2. lek przeciwnadciśnieniowy i 3. lek antyarytmiczny. W przewlekłej terapii tych schorzeń lek jest zwykle podawany doustnie. Oprócz klasycznego preparatu krótko działającego, na rynku dostępnych jest kilka preparatów o powolnym uwalnianiu do podawania raz dziennie. Dostępne są również preparaty dożylne do stosowania w medycynie ratunkowej.
Działanie farmakologiczne:
Sercowo-naczyniowe: Wczesne badania wykazały, że DTZ ma zdolność do rozluźniania tętnic skurczonych wysokim stężeniem K+ lub noradrenaliny (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Wkrótce zauważono, że ten efekt hamujący był bardziej wyraźny, jeśli naczynia były kurczone wysokim stężeniem K+ niż NE i że jego efekt znikał w preparatach kąpanych w roztworach zawierających wysokie stężenia Ca++ (przegląd w Cauvin i wsp. (1983)). Wyniki te sugerują, że DTZ indukuje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego napływu Ca++. Cauvin i wsp. (1982).
DTZ indukuje rozszerzenie naczyń mózgowych u znieczulonych małp Rhesus i zapobiega skurczom wywołanym przez 5-HT i PGF2 alfa w tętnicy podstawnej kota Murata i wsp. (1982). Działanie przeciwnadciśnieniowe diltiazemu wykazano w kilku modelach doświadczalnych, takich jak szczur z nadciśnieniem samoistnym (SHR), szczur z nadciśnieniem nerkowym i szczur z nadciśnieniem DOCA/salina. Diuretyczne działanie diltiazemu obserwowano u SHR Nagao i wsp. (1982). U szczurów z nadciśnieniem samoistnym i szczurów Wistar Kyoto zaobserwowano również, że DTZ wywołuje jedynie minimalną odruchową tachykardię i retencję soli w porównaniu z innymi blokerami kanałów wapniowych Narita i wsp. Diltiazem zwiększa przepływ kolateralny do zależnego od kolaterału mięśnia sercowego w warunkach symulujących niestabilną dusznicę bolesną Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). Zdolność DTZ do wywierania ujemnego efektu inotropowego została wykazana in vitro na mięśniach brodawkowatych kotów i zaobserwowano również, że efekt ten jest bardziej widoczny w mięśniach niedokrwionych. Dane te sugerowały rolę DTZ jako leku przeciwdławicowego, a skuteczność leku w tym wskazaniu została później wykazana w zwierzęcych modelach choroby Bush i wsp. Przeciwdławicowe działanie leku tłumaczono jako konsekwencję obniżenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, korzystnych zmian hemodynamicznych oraz zmniejszenia transmembranowego strumienia Ca++ podczas niedokrwienia i reperfuzji Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Ochronny wpływ DTZ na uszkodzenia wywołane przez reperfuzję niedokrwienia serca lub hipoksję/reoksygenację został opisany przez Ichihara i Abiko (1983) Takeo i wsp (1988) Tanonaka i wsp (1999). Przypisuje się to indukowanemu przez lek osłabieniu przeciążenia Ca++ Nishida i wsp. (1999) lub efektowi oszczędzania energii spowodowanemu ujemnym efektem inotropowym Sakamoto i wsp. (2000). Ponieważ L-cis-diltiazem, który jest co najmniej 30-krotnie mniej silny niż D-cis-diltiazem w blokowaniu kanałów Ca++, wykazuje wyraźne działanie kardioprotekcyjne, jest mało prawdopodobne, że kardioprotekcja zależy od blokady kanałów CaV.
Wyraźnie wykazano również, że DTZ rozluźnia nienaczyniowe komórki mięśni gładkich, takie jak komórki błony śluzowej żołądka Ishikawa i wsp, (2007) stwierdzili, że diltiazem jest agonistą ludzkiego receptora ghreliny (GHSR1a). Wśród metabolitów diltiazemu, N-demetyl-DTZ (oznaczony jako MA), desacetylo-DTZ (oznaczony jako M1) i desacetylo-N-demetyl-DTZ (oznaczony jako M2) były bardziej skuteczne i/lub silniejsze od diltiazemu, podczas gdy M4 i M6 wykazywały słabą aktywność agonistyczną, a metabolity M8 i M9 były nieaktywne. Biorąc pod uwagę dobrze znany korzystny wpływ greliny na czynność układu sercowo-naczyniowego, w tym zmniejszenie oporu naczyniowego, wazodylatację, zwiększenie przepływu w mikronaczyniach, zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory i rzutu serca oraz kardioprotekcję w modelach uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego, wyniki te rzucają nowe światło na zrozumienie farmakologii diltiazemu i mogą otworzyć drogę do opracowania pochodnych diltiazemu o większych właściwościach kardioprotekcyjnych. Należy również podkreślić, że opracowanie pochodnych diltiazemu działających na receptory greliny może być interesujące również dla zastosowań pozasercowych, biorąc pod uwagę znaczenie tego peptydu w tak różnych funkcjach biologicznych, jak przyjmowanie pokarmu czy motoryka jelit.
Neurologiczne i behawioralne:
DTZ znosi wewnątrzkomórkowe oscylacje Ca++ w hodowanych neuronach korowych szczura in vitro Wang i Gruenstein (1997) i hamuje uwalnianie neurotransmiterów wywołane różnymi bodźcami, takimi jak ekspozycja na weratrydynę w plastrach striatalnych szczura Dobrev i wsp. DTZ wykazuje aktywność przeciwpadaczkową u szczurów z napadami audiogennymi De Sarro i wsp. (1988) i potęguje przeciwpadaczkowe działanie fenytoiny De Sarro i wsp. (1992), ale stosowana w wysokich stężeniach wywołuje napady u zwierząt i dwufazową aktywność padaczkową z wybuchami iktalnymi, po których następuje długotrwała depresja w regionie CA1 ostrych plasterków mózgowych Popoli i wsp. (1991). Możliwa rola DTZ w ochronie neuronów przed uszkodzeniem niedokrwiennym została zaproponowana przez Paquet-Durand et al (2006). Po wstrzyknięciu dootrzewnowym DTZ nasila objawy depresji wywołane w behawioralnym teście rozpaczy u myszy Srivastava i Nath (2000). W przeciwieństwie do tej obserwacji, donoszono, że DTZ zmniejsza lęk, który rozwija się podczas testu labiryntu plus u szczurów wycofanych z przewlekłego przyjmowania etanolu, diazepamu, Pucilowski i Kostowski (1991) lub nikotyny Biała i Weglińska (2005). Zgodnie z działaniem anksjolitycznym leku, zaobserwowano, że DTZ zmniejsza lęk i upośledzenie ruchowe wywołane izolacją u szczurów Jankowska i wsp. (1991).
Mikroiniekcje DTZ do jądra brzusznego akumbrionu ułatwiają zdolność podprogowej dawki kokainy do ustalenia preferencji miejsca Chartoff i wsp. Zgłaszano również, że u szczurów DTZ potęguje analgezję morfinową, ale efekt ten wydaje się być przynajmniej częściowo zależny od interakcji farmakokinetycznej między tymi dwoma lekami Maeda i wsp. (2002) Shimizu i wsp.