Miejsca działania leków wpływających na przekaźnictwo dopaminergiczne przedstawiono na ryc. 1. Wiele leków wpływa bezpośrednio na przekaźnictwo dopaminergiczne poprzez blokowanie lub pobudzanie jej receptorów. Na przykład leki przeciwpsychotyczne są antagonistami dopaminy, natomiast bromokryptyna, stosowana w leczeniu hiperprolaktynemii i choroby Parkinsona, jest agonistą dopaminy.
Kilka leków o znaczeniu klinicznym działa pośrednio, np. lewodopa, która jest przekształcana do dopaminy, lub amfetamina, która uwalnia dopaminę z magazynów końcowych. Inne leki zwiększają synaptyczne stężenie dopaminy poprzez blokowanie jej wychwytu lub metabolizmu. Na przykład kokaina jest silnym inhibitorem transportera wychwytu zwrotnego dopaminy, co może leżeć u podstaw jej właściwości uzależniających. Z drugiej strony, selegilina, inhibitor MAO-B, zwiększa stężenie dopaminy poprzez hamowanie jej rozkładu.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
|||
| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Dwie z tych dróg wzbudziły duże zainteresowanie ze względu na ich możliwy udział w procesach patologicznych:
- ścieżka nigrostriatalna biegnąca od substantia nigra do striatum (caudate i putamen), regionu zaangażowanego w kontrolę funkcji motorycznych. Degeneracja neuronów dopaminergicznych szlaku nigrostriatalnego jest związana z objawami motorycznymi choroby Parkinsona, tj. bradykinezją, drżeniem i sztywnością.
- ścieżki mezolimbiczne i mezokortykalne prowadzące z brzusznego pola zakrętu obręczy do obszarów limbicznych i kory limbicznej, regionów związanych z poznaniem i emocjonalnością. Istnieją dowody na to, że nadmierna aktywność neurotransmisji dopaminy w szlaku mezolimbicznym może leżeć u podstaw pozytywnych objawów schizofrenii, tj. zaburzeń myślenia, urojeń i halucynacji.
Podtypy receptorów dopaminowych
Skutki działania dopaminy nie mogą być wyjaśnione przez interakcję z jednym receptorem. Doprowadziło to do klasyfikacji receptorów dopaminy na podtypy D1 i D2, w oparciu o odpowiedzi fizjologiczne lub biochemiczne. Receptory D1 pobudzają, podczas gdy receptory D2 zmniejszają lub nie zmieniają aktywności cyklazy adenylowej. (Cyklaza adenylowa jest enzymem przekształcającym trójfosforan adenozyny w cykliczny monofosforan adenozyny, który pośredniczy w postsynaptycznej odpowiedzi na dopaminę). Następnie opracowano agonistów i antagonistów selektywnych dla każdego podtypu, co umożliwiło zbadanie ich lokalizacji i funkcji. Choć początkowo klasyfikacja D1/D2 wydawała się odpowiadać za większość efektów działania dopaminy, dalsze badania budziły wątpliwości co do jej adekwatności.
W ciągu ostatnich dwóch lat sytuacja ta została częściowo rozwiązana dzięki zastosowaniu technik biologii molekularnej, co pozwoliło na identyfikację 5 farmakologicznie odrębnych podtypów receptorów dopaminowych, D1, D2, D3, D4, D5. Podtypy te należą do superrodziny receptorów (obejmującej adrenoceptory alfa i beta oraz receptory muskarynowe) charakteryzującej się strukturalnie obecnością 7 regionów błonowych (domen transmembranowych), które tworzą miejsce wiążące dopaminę (ryc. 3). Receptory D1 i D5 zaliczane są do podrodziny D1, ponieważ wykazują 80% podobieństwo (homologię) sekwencji aminokwasów w domenach transmembranowych. Podobnie, ponieważ receptory D2, D3 i D4 również wykazują znaczną homologię, są one klasyfikowane jako członkowie podrodziny D2. Obie podrodziny różnią się homologią w domenach transmembranowych, co stanowi strukturalną podstawę ich farmakologicznej selektywności.
Receptory dopaminergiczne
Podrodzina receptorów D1 – podtypy receptorów D1 i D5
Podrodzina receptorów D2 – podtypy receptorów D2, D3 i D4
Mimo że biologia molekularna ułatwiła identyfikację i lokalizację podtypów receptorów dopaminergicznych, wyjaśnienie ich funkcji czeka na opracowanie leków, które selektywnie aktywują lub blokują poszczególne podtypy. Chociaż poczyniono pewne postępy w identyfikacji leków selektywnych, to ograniczają się one głównie do ponownej oceny profilu farmakologicznego istniejących leków.
Podrodzina receptorów D2
Lokalizacja i funkcje
Postsynaptyczne receptory D2 są obecne w dopaminergicznych obszarach projekcyjnych, takich jak striatum, obszary limbiczne (jądro ogoniaste, kanalik węchowy), podwzgórze i przysadka. Receptory D2 są również zlokalizowane presynaptycznie w substantia nigra pars compacta, ventral tegmental area i striatum, gdzie pełnią funkcję hamującą uwalnianie dopaminy.
Aktywacja podrodziny receptorów D2 w prążkowiu u szczurów skutkuje zespołem behawioralnym zwanym stereotypią, na który składa się powtarzające się wąchanie i gryzienie, któremu towarzyszy wzrost aktywności zwierząt. Powtarzalne zachowania obserwowane u ludzi po spożyciu amfetaminy mogą mieć podobne podłoże neurochemiczne. Natomiast blokada podrodziny receptorów D2 w prążkowiu powoduje wyraźny wzrost sztywności mięśni u szczurów oraz zespół parkinsonopodobny u ludzi. Zarówno u szczurów, jak i u ludzi, podanie antagonisty D2 powoduje szybki i duży wzrost uwalniania prolaktyny z przedniej części przysadki, ponieważ hamowanie uwalniania prolaktyny przez dopaminę jest zablokowane.
Podtypy D3 i D4 są znacznie mniej liczne niż podtyp D2 i mają inne rozmieszczenie. Receptory D3 znajdują się głównie w regionach limbicznych, z niskim stężeniem w striatum, podczas gdy receptory D4 występują w korze czołowej, migdałkach, śródmózgowiu i rdzeniach. Efekty pośredniczone przez te receptory nie są znane, chociaż sugeruje się rolę autoreceptora (presynaptycznego).
Wskazania dla terapii
Efekty wywoływane przez agonistów i antagonistów dopaminy zależą od ich selektywności. Leki selektywne wpływają głównie na jeden podtyp i dlatego należy się spodziewać, że będą miały mniej działań niepożądanych niż leki nieselektywne, które mają szersze spektrum działania. Rozważania na temat podrodziny D2 ilustrują potencjalne korzyści terapeutyczne wynikające z rozwoju leków selektywnych.
Podrodzina receptorów D2 została włączona do pozytywnych objawów schizofrenii poprzez obserwację, że kliniczna siła działania leków przeciwpsychotycznych jest związana z ich powinowactwem do podrodziny receptorów D2, a nie D1. Ponieważ jednak receptory z podrodziny D2 występują zarówno w okolicach limbicznych, jak i striatalnych, ich blokada powoduje odpowiednio zarówno pożądane zmniejszenie nasilenia psychozy, jak i niepożądane wystąpienie objawów parkinsonopodobnych. Blokada receptorów D2, które hamują uwalnianie prolaktyny, powoduje zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu.
Zainteresowanie wzbudziło niedawne sklonowanie i identyfikacja receptora D3. Jego lokalizacja w obszarach limbicznych sugeruje, że może on odgrywać rolę w funkcjach poznawczych i emocjonalnych, a tym samym być ważnym celem terapii lekami przeciwpsychotycznymi. Hipotezę tę potwierdzają odkrycia, że leki przeciwpsychotyczne, które wcześniej uważano za selektywne dla receptorów D2 (raklopryd i pimozyd), jak również nieselektywne leki przeciwpsychotyczne (flupentyksol i chlorpromazyna) oraz lek atypowy, klozapina, oddziałują z receptorami D3. Jeśli blokada receptorów D3 jest zaangażowana w działanie przeciwpsychotyczne, to selektywni antagoniści D3 mogą zapewnić terapię przeciwpsychotyczną wolną od motorycznych i hormonalnych działań niepożądanych. I odwrotnie, zastosowanie agonistów dopaminy pozbawionych aktywności D3 w chorobie Parkinsona mogłoby zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych o charakterze psychozy.
Najnowiej odkryty członek podrodziny D2, receptor D4, również wzbudza zainteresowanie z podobnych powodów. Na szczególną uwagę zasługują ustalenia z pośmiertnego badania, które wykazało 6-krotny wzrost wiązania receptora D4 w mózgach osób ze zdiagnozowaną schizofrenią w porównaniu z kontrolami. Klozapina ma 10-krotnie większe powinowactwo do receptora D4 niż D2 i to może być podstawą jej działania przeciwpsychotycznego. Brak niepożądanych działań pozapiramidowych klozapiny może być związany z faktem, że w striatum występują tylko niewielkie ilości receptorów D4.
Podrodzina receptorów D1
Lokalizacja i funkcje
Receptor D1 różni się strukturalnie od D2 na kilka sposobów (ryc. 3). Rozmieszczenie receptorów D1 odpowiada regionom projekcyjnym neuronów dopaminergicznych. Największe ilości receptorów D1 znajdują się więc w prążkowiu, jądrze ogoniastym i kanaliku węchowym. Efekty pośredniczone przez receptory D1 u ludzi są niejasne, chociaż agoniści D1 produkują intensywne zachowania związane z żuciem i przeżuwaniem pokarmu u zwierząt doświadczalnych.
Podobnie, funkcja niedawno sklonowanego receptora D5 jest nieznana. Jest on mniej obfity niż receptor D1 i inaczej rozmieszczony w mózgu – w największych ilościach występuje w hipokampie i podwzgórzu, a w mniejszych w prążkowiu i korze czołowej.
Co ciekawe, w badaniach eksperymentalnych efekty mediowane przez receptory z podrodziny receptorów D2 zależą od jednoczesnej stymulacji receptorów z podrodziny receptorów D1, a zatem podrodzinie receptorów D1 przypisano funkcję „umożliwiającą”. Neurochemiczna podstawa tego „umożliwiającego” efektu receptora D1 na działania pośredniczące D2 jest niejasna, ale nie wiąże się ze zmianami w aktywności cyklazy adenylowej. Konsekwencją tej złożonej interakcji jest fakt, że ponieważ pozapiramidowe działania niepożądane mogą być wywoływane zarówno przez antagonistów D1, jak i D2, wysiłki zmierzające do zmniejszenia częstości ich występowania poprzez stosowanie antagonistów o większej aktywności D1 nie powiodły się. I odwrotnie, udział receptorów D1 w kontroli motorycznej może tłumaczyć, dlaczego agonista D2, bromokryptyna, jest bardziej skuteczny, gdy jest podawany z lewodopą (ponieważ dopamina ma aktywność D1 i D2) w leczeniu objawów motorycznych choroby Parkinsona.
Obwodowe receptory dopaminowe
Obwodowe receptory dopaminowe pośredniczą w wielu efektach, w tym w zmianach przepływu krwi, szybkości filtracji kłębuszkowej, wydalaniu sodu, uwalnianiu katecholamin i działaniu inotropowym na serce.
Lokalizacja i funkcje
i. Podrodzina D1
Receptory D1 zostały zlokalizowane na naczyniach w łożysku mózgowym, wieńcowym, nerkowym i krezkowym oraz na tętnicy śledzionowej. Ich aktywacja powoduje rozszerzenie naczyń. Wykazano je również w różnych miejscach w nerkach, w tym w wewnętrznej i zewnętrznej meduli, kłębuszkach nerkowych i kanalikach proksymalnych, gdzie ich aktywacja zwiększa wydalanie sodu i wody. Ostatnie badania klonowania potwierdziły, że oba podtypy receptorów D1 i D2 wyrażone w mózgu są również wyrażone w nerkach.
ii. Podrodzina D2
Receptory D2 występują w sercu, tętnicy krezkowej, nerkach i rdzeniach nadnerczy. Receptory D2 są zlokalizowane na zakończeniach nerwów współczulnych i powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny. Zidentyfikowano dwie populacje receptorów D2, z których jedna jest uważana za taką samą jak centralny receptor D2. W nerkach znaleziono RNA dla receptora D3, ale potwierdzenie podobieństw między centralnymi i obwodowymi podrodzinami D2 czeka na wyniki dalszych badań klonowania.
Wskazania terapeutyczne
Dopamina odgrywa ważną rolę w regulacji układu sercowo-naczyniowego poprzez wpływ na naczynia krwionośne i działania nerkowe, chociaż jej centralna rola w kontroli ciśnienia krwi pozostaje nierozstrzygnięta. Szczególnie interesujące są dowody na to, że dopamina działa jako wewnątrznerkowy hormon natriuretyczny i że wewnątrznerkowe tworzenie dopaminy jest uszkodzone w nadciśnieniu tętniczym. Doprowadziło to do poszukiwania leków, które wybiórczo stymulują obwodowe receptory D1, w celu leczenia nadciśnienia tętniczego i zastoinowej niewydolności serca. Chociaż cel ten nie został jeszcze osiągnięty, zastosowanie agonistów D1, takich jak fenoldopam, zapewniło dalszy wgląd w rolę dopaminy na obwodzie i utorowało drogę dla przyszłego rozwoju leków.
Zakończenie
W ciągu ostatniej dekady uzyskano wiele nowych informacji na temat działania dopaminy w mózgu i na obwodzie oraz ustalono jej rolę w tak różnych patologiach, jak schizofrenia, choroba Parkinsona i nadciśnienie tętnicze. Ostatnio zastosowanie technik biologii molekularnej ujawniło istnienie co najmniej 5 podtypów receptorów dopaminowych, co ułatwia zrozumienie różnorodności działania dopaminy. Obecnie trwają prace nad lekami selektywnymi dla poszczególnych podtypów receptorów, które mogą być wykorzystane do wyjaśnienia funkcji podtypów receptorów i leczenia zaburzeń funkcji dopaminy.
DALSZE CZYTANIE
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Komentarz w: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. The dopamine hypothesis of the reinforcing properties of cocaine. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.