Early nucleus basalis of Meynert degeneration predicts cognitive decline in Parkinson’s disease

Niniejszy komentarz naukowy odnosi się do „In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease” autorstwa Ray i wsp. (doi:).

Demencja ostatecznie dotyka do 75% pacjentów z chorobą Parkinsona i wiąże się ze znacznie zwiększoną zachorowalnością (Gratwicke i in., 2015). Łagodne zaburzenia poznawcze są wykrywalne od wczesnego etapu choroby i mogą zapowiadać konwersję do otępienia w chorobie Parkinsona (PDD), chociaż jest to zmienne (Goldman i in., 2014). Ta heterogeniczność rodzi kilka problemów. Po pierwsze, trudno jest dostarczyć pacjentom dokładnych informacji prognostycznych dotyczących ryzyka wystąpienia u nich pogorszenia funkcji poznawczych. Po drugie, wiele leków stosowanych w celu kontroli objawów motorycznych w chorobie Parkinsona ma poznawcze działania niepożądane, a ten brak dokładnej prognostyki sprawia, że klinicysta nie wie, u których pacjentów należy ich unikać. Po trzecie, trudno jest dokonać odpowiedniej stratyfikacji pacjentów w celu włączenia ich do badań terapeutycznych mających na celu zapobieganie postępowi demencji. Ostatnie wysiłki wykazały, że model łączący wiek, obecność anosmii i zaburzeń snu REM, poziom amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i nieprawidłowe obrazowanie DAT może z dobrą dokładnością przewidzieć wystąpienie zaburzeń poznawczych w ciągu 2 lat u pacjentów de novo (Schrag i in., 2017). Jednak łatwo dostępny, nieinwazyjny biomarker byłby mile widzianym uzupełnieniem. Ponadto, pomimo silnego udziału dysfunkcji cholinergicznej w patogenezie pogorszenia funkcji poznawczych w chorobie Parkinsona (Candy i wsp., 1983), w obecnych modelach predykcyjnych brakuje miary odzwierciedlającej ten fakt. W tym wydaniu Brain, Ray i współpracownicy zajmują się obiema tymi kwestiami, łącząc szczegółowe stereotaktyczne mapowanie jąder cholinergicznych i morfometrię MRI, aby pokazać, że wczesna degeneracja jądra podstawnego Meynerta (NBM) u pacjentów de novo z chorobą Parkinsona wiąże się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia funkcji poznawczych w okresie do 5 lat (Ray i wsp, 2017).

NBM jest jednym z kilku przeważnie cholinergicznych jąder zlokalizowanych w przodomózgowiu podstawnym, obok przegrody przyśrodkowej oraz pionowych i poziomych kończyn pasma skośnego Broca (Gratwicke i in., 2013). NBM stanowi główne źródło cholinergicznego unerwienia kory mózgowej, a degeneracja tej struktury od dawna jest implikowana w patofizjologii PDD, jak również choroby Alzheimera (Candy i in., 1983; Gratwicke i in., 2013). W konsekwencji, obrazowanie strukturalne regionu przodomózgowia podstawnego było badane jako biomarker pogorszenia funkcji poznawczych w chorobie Parkinsona (Choi i in., 2012). Jednakże trudności w dokładnym określeniu anatomii NBM wśród zatłoczonych jąder w tym regionie ograniczyły użyteczność tego podejścia.

Ray i wsp. połączyli ostatnie postępy w mapowaniu stereotaktycznym z morfometrią opartą na wokselach, aby umożliwić znacznie bardziej szczegółową analizę struktur przodomózgowia podstawnego niż było to wcześniej możliwe. Proces obejmował wyodrębnienie objętości istoty szarej dla tych indywidualnych jąder z obrazów MRI mózgu zgodnie ze stereotaktyczną mapą przodomózgowia podstawnego uzyskaną od zdrowego przedmiotu odniesienia. Obliczenia wolumetryczne poszczególnych jąder cholinergicznych zostały następnie wykonane z uwzględnieniem wielkości głowy badanego.

Autorzy wykorzystali dane z Parkinson’s Progression Markers Initiative – dużego badania kohortowego dobrze scharakteryzowanych pacjentów de novo i osób z grupy kontrolnej, obejmującego podłużne dane obrazowe, kliniczne i poznawcze do 5 lat od momentu rejestracji. Najpierw zastosowali oni swoją nową metodologię do skanów MRI 76 osób z grupy kontrolnej w celu uzyskania danych normatywnych, a następnie do podstawowych danych obrazowych 168 pacjentów z chorobą Parkinsona. Dane normatywne z kontroli zostały wykorzystane do skonstruowania i walidacji modeli regresji liniowej w celu przewidywania objętości poszczególnych jąder cholinergicznych przodomózgowia podstawnego w oparciu o całkowitą objętość wewnątrzczaszkową i wiek osoby badanej. Następnie wykorzystali te modele do obliczenia oczekiwanych objętości jąder cholinergicznych dla każdego indywidualnego pacjenta i porównali je z rzeczywistymi zmierzonymi objętościami. Pacjenci, u których objętość co najmniej jednego cholinergicznego jądra podstawy przodomózgowia była o co najmniej jedno odchylenie standardowe mniejsza niż oczekiwana, zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z atrofią podstawy przodomózgowia na poziomie podstawowym, podczas gdy pozostali zostali zaklasyfikowani jako nienaruszeni.

W analizie pierwotnej zastosowano modelowanie regresji w celu zbadania związku między objętością poszczególnych jąder cholinergicznych na linii podstawowej a zmianą wyniku w MoCA (Montreal Cognitive Assessment, test globalnej zdolności poznawczej) w ciągu 2 lat, dostosowując się do czasu trwania choroby, wieku, płci i wyjściowego wyniku MoCA. U pacjentów z chorobą Parkinsona, zanik NBM na poziomie podstawowym – w szczególności zanik w tylnym podsektorze (oznaczonym jako „Ch4p”) – był znaczącym predyktorem spadku punktacji MoCA, podczas gdy zanik w innych cholinergicznych jądrach podstawnego przodomózgowia nie był. Co więcej, modelowanie proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykazało, że pacjenci z atrofią NBM na początku mieli 3,5-krotnie większe ryzyko rozwoju łagodnych zaburzeń poznawczych lub demencji w okresie do 5 lat obserwacji w porównaniu z pacjentami bez atrofii. Wyniki te potencjalnie identyfikują pierwszy cholinergiczny biomarker in vivo spadku zdolności poznawczych w chorobie Parkinsona, który jest również mierzalny za pomocą powszechnie dostępnego 3 T MRI. Jednakże tylko u niektórych pacjentów z atrofią NBM na poziomie wyjściowym nastąpiła progresja, aby spełnić kryteria diagnostyczne PDD w ciągu 5 lat, podczas gdy inni spełnili tylko kryteria łagodnych zaburzeń poznawczych. Biorąc pod uwagę, że ten ostatni stan niekoniecznie jest wstępem do otępienia u wszystkich pacjentów (Goldman i in., 2014), konieczna jest dalsza obserwacja podłużna w celu ustalenia, czy wyjściowa atrofia NBM może być traktowana jako biomarker predykcyjny tylko dla łagodnych zaburzeń poznawczych, czy również dla przyszłego PDD. W świetle tego, Ray i wsp. nie obliczyli czułości, specyficzności lub pozytywnej wartości predykcyjnej wyjściowego zaniku NBM dla przyszłych zaburzeń poznawczych lub otępienia w chorobie Parkinsona, i będzie to niewątpliwie przedmiotem przyszłych prac.

Wyniki te służą wzmocnieniu długo utrzymywanego poglądu, że degeneracja specyficzna dla NBM jest kluczowym wydarzeniem patofizjologicznym w patogenezie spadku zdolności poznawczych w chorobie Parkinsona. W szczególności interesujące jest to, że atrofia w Ch4p, tylnym podsektorze NBM, znacząco przewiduje globalne pogorszenie poznawcze w ciągu 2 lat, ale w ciągu 5 lat to degeneracja jądra jako całości jest związana z pogorszeniem poznawczym, a nie samo Ch4p. Sugeruje to, że Ch4p może być miejscem, w którym rozpoczyna się proces degeneracyjny, zanim rozprzestrzeni się na resztę jądra. Dzięki zastosowaniu tej samej metodologii, autorzy znaleźli wcześniej podobny związek pomiędzy atrofią Ch4p a pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera (Grothe i in., 2010), dodając wagę do argumentu, że degeneracja NBM jest wspólnym substratem patofizjologicznym pomiędzy tymi dwoma chorobami (Gratwicke i in., 2013).

Na koniec Ray i wsp. przeprowadzili dalsze modelowanie regresji, aby zbadać związek między wyjściowym zanikiem NBM a pogorszeniem w określonych testach poznawczych w ciągu 5 lat obserwacji, dostosowując się do globalnej objętości istoty szarej, wieku, płci i czasu trwania choroby. Stwierdzili oni, że podczas gdy wszyscy pacjenci tracili jednorodnie na znaczeniu w zadaniu symbolu cyfry (test uwagi i funkcji wykonawczych) w okresie obserwacji, pacjenci z wyjściowym zanikiem NBM tracili znacznie szybciej niż pacjenci bez zaniku w teście uczenia się werbalnego Hopkinsa (test natychmiastowego i opóźnionego werbalnego przypominania sobie i rozpoznawania) oraz płynności semantycznej (test wcześniej wyuczonych informacji rzeczowych, jak również języka). Wcześniej argumentowaliśmy w tym czasopiśmie, że degeneracja NBM w chorobie Parkinsona odgrywa większą rolę w deficytach pamięci/semantycznego przetwarzania niż w dysfunkcjach wykonawczych (Gratwicke i in., 2015), a te wyniki wspierają tę teorię. Co więcej, deficyty płynności semantycznej we wczesnej chorobie Parkinsona są istotnym predyktorem późniejszego otępienia (Williams-Gray i in., 2009), wzmacniając dowody na mechanistyczny związek między atrofią NBM a progresją do PDD.

Kluczową siłą tego badania jest to, że autorzy zdefiniowali struktury cholinergiczne przodomózgowia podstawnego zgodnie z dobrze zdefiniowaną mapą stereotaktyczną, która dokładnie wyznaczyła wszystkie jego poszczególne jądra, pozwalając na analizę wolumetryczną o niespotykanej dotąd szczegółowości. Jednakże, poza parametrami obrazowania, warto byłoby rozważyć, czy dodatkowe informacje fenotypowe (np. przewaga drżenia) lub genotypowe mogłyby udoskonalić ich model predykcyjny. Wcześniejsze prace wykazały również silne powiązania między neurodegeneracją cholinergiczną w chorobie Parkinsona, spadkiem zdolności poznawczych, pogarszającym się chodem i trudnościami z utrzymaniem równowagi oraz objawami neuropsychiatrycznymi, takimi jak omamy wzrokowe (Fling i in., 2013; Gratwicke i in., 2015), a interesujące byłoby zbadanie zależności między atrofią NBM w tej kohorcie a ich podłużnymi ocenami tych objawów klinicznych.

Więc jak wyniki tego badania mogą pomóc w kwestiach zidentyfikowanych na początku tego artykułu? Jesteśmy w erze medycyny spersonalizowanej, a postępowanie kliniczne powinno w jak największym stopniu uwzględniać dane prognostyczne: wykrycie prawidłowej objętości NBM w podstawowym badaniu MRI może być przydatne, aby upewnić pacjenta z chorobą Parkinsona, że istnieje u niego mniejsze ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych w przyszłości. Z drugiej strony, wykrycie wczesnego zaniku NBM powinno być traktowane z wyczuciem, aby uniknąć nasilenia depresji, ale powinno być wykorzystywane w sposób proaktywny, tak aby uzasadnione były dodatkowe działania; na przykład unikanie leków o poznawczych działaniach niepożądanych, wczesne stosowanie inhibitorów acetylocholinoesterazy i być może alternatywne spojrzenie na ryzyko przy rozważaniu badań dotyczących modyfikacji choroby. Wreszcie, z badawczego punktu widzenia, wykrycie wczesnej atrofii NBM u pacjentów z chorobą Parkinsona pomoże w odpowiedniej stratyfikacji do badań klinicznych mających na celu zapobieganie progresji do PDD.

Fundacje

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.