Europejska kariera
Fermi wrócił do Włoch w 1924 roku i objął stanowisko wykładowcy fizyki matematycznej na Uniwersytecie we Florencji. Jego wczesne badania dotyczyły ogólnej teorii względności, mechaniki statystycznej i mechaniki kwantowej. Znane były przykłady degeneracji gazu (pojawiania się nieoczekiwanych zjawisk), a niektóre przypadki zostały wyjaśnione przez statystykę Bosego-Einsteina, która opisuje zachowanie cząstek subatomowych zwanych bozonami. W latach 1926-1927 Fermi i angielski fizyk P.A.M. Dirac niezależnie od siebie opracowali nową statystykę, znaną obecnie jako statystyka Fermiego-Diraca, do obsługi cząstek subatomowych, które przestrzegają zasady wykluczenia Pauliego; cząstki te, do których należą elektrony, protony, neutrony (jeszcze nie odkryte) i inne cząstki o spinie równym połowie liczby całkowitej, są obecnie znane jako fermiony. Był to wkład o wyjątkowym znaczeniu dla fizyki atomowej i jądrowej, szczególnie w okresie, gdy mechanika kwantowa była po raz pierwszy stosowana.
Ta przełomowa praca przyniosła Fermiemu zaproszenie w 1926 r. do objęcia stanowiska profesora zwyczajnego na Uniwersytecie Rzymskim. Wkrótce po objęciu przez Fermiego nowego stanowiska w 1927 roku, Franco Rasetti, przyjaciel z Pizy i kolejny znakomity eksperymentator, dołączył do Fermiego w Rzymie i zaczęli gromadzić wokół siebie grupę utalentowanych studentów. Byli wśród nich Emilio Segrè, Ettore Majorana, Edoardo Amaldi i Bruno Pontecorvo, z których każdy zrobił wybitną karierę. Fermi, charyzmatyczna, energiczna i pozornie nieomylna postać, był najwyraźniej liderem – do tego stopnia, że koledzy nazywali go „papieżem”
W 1929 roku Fermi, jako pierwszy włoski profesor fizyki teoretycznej i wschodząca gwiazda europejskiej nauki, został powołany przez premiera Włoch Benito Mussoliniego do jego nowej Accademia d’Italia, stanowiska, które obejmowało pokaźną pensję (znacznie wyższą niż na jakimkolwiek zwykłym stanowisku uniwersyteckim), mundur i tytuł („Ekscelencja”).
Pod koniec lat dwudziestych mechanika kwantowa rozwiązywała problem za problemem w fizyce atomowej. Fermi, wcześniej niż większość innych, dostrzegł jednak, że ta dziedzina się wyczerpuje, i świadomie przeniósł swoją uwagę na bardziej prymitywnie rozwiniętą dziedzinę fizyki jądrowej. W tym czasie radioaktywność była już od prawie dwóch dekad uznawana za zjawisko jądrowe, ale zagadek wciąż nie brakowało. W rozpadzie beta, czyli wydaleniu ujemnego elektronu z jądra, energia i pęd zdawały się nie być zachowywane. Fermi wykorzystał neutrino, niemal niewykrywalną cząstkę, której istnienie kilka lat wcześniej postulował urodzony w Austrii fizyk Wolfgang Pauli, do stworzenia teorii rozpadu beta, w której równowaga została przywrócona. Doprowadziło to do uznania, że rozpad beta jest przejawem działania siły słabej, jednej z czterech znanych sił uniwersalnych (pozostałe to grawitacja, elektromagnetyzm i siła silna).
W 1933 r. francuski zespół małżeństwa Frédérica i Irène Joliot-Curie odkrył sztuczną radioaktywność powodowaną przez cząstki alfa (jądra helu). Fermi szybko doszedł do wniosku, że neutralny neutron, odkryty rok wcześniej przez angielskiego fizyka Jamesa Chadwicka, byłby jeszcze lepszym pociskiem, którym można by bombardować naładowane jądra w celu zainicjowania takich reakcji. Wraz ze swoimi współpracownikami Fermi poddał bombardowaniu neutronami ponad 60 pierwiastków, używając licznika Geigera-Müllera do wykrywania emisji i przeprowadzając analizy chemiczne w celu określenia nowo powstałych radioaktywnych izotopów. Po drodze przypadkowo odkryli, że neutrony, których prędkość została spowolniona, często są bardziej efektywne. Podczas testowania uranu zaobserwowano kilka aktywności, ale nie potrafiono zinterpretować, co się dzieje. Niektórzy naukowcy sądzili, że wyprodukowali pierwiastki transuranowe, czyli pierwiastki wyższe od uranu o liczbie atomowej 92. Kwestia ta została rozwiązana dopiero w 1938 r., kiedy to niemieccy chemicy Otto Hahn i Fritz Strassmann eksperymentalnie, a austriaccy fizycy Lise Meitner i Otto Frisch teoretycznie rozwiali wątpliwości, ujawniając, że uran uległ rozszczepieniu, a kilka wykrytych radioaktywności pochodziło od fragmentów rozszczepienia.
Fermi nie interesował się polityką, ale czuł się coraz bardziej niezręcznie w obliczu faszystowskiej polityki swojej ojczyzny. Kiedy Włochy przyjęły antysemicką politykę swojego sojusznika, nazistowskich Niemiec, nastąpił kryzys, ponieważ żona Fermiego, Laura, była Żydówką. Przyznanie w 1938 r. Nagrody Nobla w dziedzinie fizyki stało się dla rodziny pretekstem do wyjazdu za granicę, a pieniądze z nagrody pomogły jej osiedlić się w Stanach Zjednoczonych.