Genetic Findings
Tabela 1.
Tabela 1. PANK2 Mutations Identified in Patients with Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration.
Mutacje PANK2 znaleziono w 66 z 98 rodzin pacjentów z zespołem Hallervordena-Spatza (Tabela 1). Spośród 49 rodzin, których członkowie mieli klasyczną postać choroby, wszyscy mieli mutacje w PANK2. Spośród 49 rodzin, których członkowie mieli chorobę atypową, mutacje znaleziono w 17 (35 procent). Mutacje null znaleziono w 36 z 92 alleli u pacjentów z klasyczną chorobą, ale tylko w 2 z 31 alleli u pacjentów z chorobą atypową. Wszyscy pacjenci z dwoma allelami zerowymi mieli klasyczną postać choroby.
Dwie mutacje PANK2, obie mutacje typu missense, stanowiły jedną trzecią alleli choroby. G411R stanowiła 31 alleli związanych z chorobą w 27 rodzinach, a T418M wystąpiła 10 razy w 6 rodzinach. G411R był widoczny na tle wspólnego haplotypu pochodzącego z markerów, które obejmowały 1 cM i flankowały PANK2, wskazując na efekt założyciela dla tej mutacji (dane nie pokazane). Większość (81 procent) z 27 rodzin z mutacją G411R była pochodzenia europejskiego. Żadna z tych zmian sekwencji nie była widoczna w żadnym z ponad 100 chromosomów kontrolnych.
Intrygującą cechą mutacji G411R jest to, że w sześciu rodzinach noszących tę mutację (cztery z klasyczną chorobą i dwie z atypową chorobą), żadna mutacja nie została wykryta na innym chromosomie. Rodziny z tylko jedną zidentyfikowaną mutacją nie były możliwe do odróżnienia od tych z dwiema. Przy naszej obecnej strategii, niektóre mutacje byłyby niewykrywalne (np. mutacje promotora). Jednakże, z dziewięciu rodzin z pojedynczymi zmutowanymi allelami, sześć miało allel z mutacją G411R. Ta obserwacja jest uderzająca, ponieważ mutacje w obu allelach zostały wykryte w prawie wszystkich rodzinach, a to sugeruje, że G411R może być semidominujący, z jednym allelem wystarczającym do wywołania choroby, biorąc pod uwagę pewne tło genetyczne. W przeciwieństwie do tej hipotezy, nie zaobserwowano fenotypu choroby w G411R-heterozygotycznych rodziców nosicieli osób dotkniętych chorobą. Narażenie środowiskowe lub efekty modyfikujące innych genów, w tym tych dla enzymów downstream w szlaku syntezy koenzymu A, mogą również odgrywać rolę w patogenezie choroby, w porozumieniu z allelem G411R.
Clinical Findings
Na podstawie istniejących informacji klinicznych, 123 pacjentów, którzy byli badani, nie różnili się od 63, którzy zostali wykluczeni z powodu niewystarczających informacji klinicznych. Informacje dotyczące każdej cechy klinicznej nie były dostępne dla każdego pacjenta włączonego do naszej kohorty badawczej.
Charakterystyka kliniczna naszej kohorty 66 pacjentów z klasyczną chorobą, u których stwierdzono obecność mutacji PANK2, była niezwykle jednorodna. Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenianową pojawiała się zwykle przed 6 rokiem życia (w 88% przypadków), ze średnim (±SD) wiekiem wystąpienia choroby wynoszącym 3,4±3,0 lat (zakres, 0,5 do 12). Najczęstszymi objawami były trudności w chodzeniu lub postawie, które występowały u 40 z 51 pacjentów, dla których dostępne były informacje (78%). Objawy te występowały znacznie rzadziej u pacjentów, u których wystąpiła późniejsza postać choroby lub którzy nie mieli mutacji PANK2 (P<0.001).
Dominujące cechy neurologiczne były pozapiramidowe i obejmowały dystonię, dyzartrię, sztywność i choreoatetozę (51 z 52 pacjentów). Dystonia była prawie stałą wczesną manifestacją (45 z 52 pacjentów). Wczesna dystonia często obejmowała mięśnie czaszki i kończyn, później dominowała dystonia osiowa. Zajęcie dróg korowo-rdzeniowych ze spastycznością, hiperrefleksją i objawami rozciągania palców było częste (13 z 52 pacjentów), podobnie jak pogorszenie funkcji poznawczych (15 z 52 pacjentów). Napady drgawkowe nie wystąpiły u żadnego pacjenta z klasyczną postacią choroby. Czterdziestu pięciu z 66 pacjentów z klasyczną chorobą (68 procent) miało kliniczne lub elektroretinograficzne dowody retinopatii. Zanik nerwu wzrokowego był rzadki, występując tylko u 2 z 66 pacjentów (3 procent). Akantocytoza została zgłoszona u 8 procent pacjentów z klasyczną chorobą. Ponieważ akantocytoza nie jest poszukiwana rutynowo, jej prawdziwa częstość występowania wśród pacjentów z neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową pozostaje niepewna. Zaobserwowaliśmy, że klasyczna neurodegeneracja związana z kinazą pantotenianową postępowała w niejednolitym tempie, z okresami znacznego pogorszenia, często trwającymi jeden do dwóch miesięcy, przeplatanymi dłuższymi okresami stabilności klinicznej. Większość pacjentów z klasyczną neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową (85 procent) stała się nieambulatoryjna w ciągu 15 lat od początku choroby.
Charakterystyka kliniczna 23 pacjentów z nietypowym zespołem Hallervordena-Spatza i mutacjami PANK2 była niejednorodna. Pacjenci ci byli istotnie starsi w momencie wystąpienia choroby niż pacjenci z klasyczną postacią choroby (13,7±5,9 lat vs. 3,4±3,0 lat , P<0,001). W rzadkich przypadkach pacjenci ci mieli bardzo wczesne niespecyficzne problemy (3 z 20 pacjentów, dla których dostępne były informacje), w tym opóźnienie rozwoju (2 z 20 pacjentów). Zaburzenia pozapiramidowe rozwinęły się u 16 z 22 pacjentów z chorobą atypową (73 procent), ale dystonia i sztywność były na ogół mniej ciężkie i wolniej postępujące niż u pacjentów z klasyczną chorobą. Większość z tych pacjentów (14 z 22) była w stanie chodzić w wieku dorosłym, ale u wielu z nich choroba postępowała aż do utraty możliwości samodzielnego poruszania się. Spastyczność, hiperrefleksja i inne objawy zajęcia dróg korowo-rdzeniowych były częste (3 z 17 pacjentów) i postępujące, ostatecznie ograniczając poruszanie się. Zamroczenie było zgłaszane u 3 z 20 pacjentów z nietypową chorobą (15 procent). Kliniczne dowody retinopatii lub zaniku nerwu wzrokowego były znacznie rzadsze niż u pacjentów z klasyczną chorobą (3 z 15 pacjentów, P<0,001).
Nieoczekiwanym odkryciem było to, że u 9 z 23 pacjentów z atypową neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową (39 procent), trudności z mową, w tym palilalia (powtarzanie słów lub fraz) i dyzartria, były albo jedyną cechą prezentującą, albo częścią wczesnej choroby. W przeciwieństwie do tego, żaden pacjent z klasyczną neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową nie miał wady wymowy (chociaż dyzartria rozwinęła się później u 16 z tych pacjentów). Objawy psychiatryczne z zaburzeniami funkcji poznawczych, przypominające otępienie czołowo-skroniowe, występowały u pacjentów z atypową neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową (6 z 18 pacjentów, dla których dostępne były informacje) i rzadko u pacjentów z klasyczną neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową; objawy te obejmowały zmiany osobowości z impulsywnością i gwałtownymi wybuchami, depresją i labilnością emocjonalną.
Dodatkowo przekonujące jest porównanie kliniczne pomiędzy pacjentami z rozpoznaniem nietypowego zespołu Hallervordena-Spatza, którzy mieli mutację PANK2, a tymi, którzy jej nie mieli. Wśród pacjentów, u których odnotowano w dokumentacji medycznej występujące objawy, u 6 z 18 pacjentów z nietypową chorobą i mutacją PANK2 wystąpiły trudności w mówieniu, podczas gdy u żadnego z 17 pacjentów z nietypową chorobą, u których nie stwierdzono mutacji PANK2, nie wystąpiły takie objawy (P<0,05). Objawy psychiatryczne wystąpiły u 6 z 18 pacjentów z chorobą atypową i mutacjami PANK2, ale u żadnego pacjenta z chorobą atypową bez mutacji PANK2 (P<0,05). Poza tym, pacjenci bez mutacji PANK2 byli podobni do tych z mutacjami: ogólnie mieli pozapiramidową i korowo-rdzeniową dysfunkcję dróg; ich średni wiek w momencie pojawienia się choroby wynosił 7,0±9,9 lat (zakres, 0,5 do 38); a ich historie rodzinne wskazywały, że mieli dotknięte rodzeństwo lub że ich przypadki były sporadyczne, oba ustalenia są zgodne z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym.
Znaleziska radiograficzne
Rycina 1.
Figura 1. Wzorce na obrazowaniu rezonansu magnetycznego mózgu z ważeniem T2.
Obraz po lewej stronie przedstawia normalnego pacjenta. Obraz pacjenta z pozytywną mutacją PANK2 z zespołem Hallervordena-Spatza (środek) wykazuje hipointensywność (gruba strzałka) z centralnym obszarem hiperintensywności (cienka strzałka) w przyśrodkowym globus pallidus (objaw oka tygrysa). W obrazie ujemnego pod względem mutacji pacjenta z zespołem Hallervordena-Spatza (po prawej) widoczny jest tylko region hipointensywności (strzałka) w przyśrodkowym globus pallidus.
Znaleziono uderzającą korelację między wynikami MRI a obecnością lub brakiem mutacji PANK2 u pacjentów z zespołem Hallervordena-Spatza. Wszystkie skany MRI 28 pacjentów z mutacją PANK2 (24 z chorobą klasyczną i 4 z chorobą atypową) wykazały obustronne obszary hiperintensywności w obszarze hipointensywności w środkowej części ciała kulistego środkowego na obrazach T2-ważonych, wzór znany jako „oko tygrysa „9 (ryc. 1). Co więcej, raporty z badań MRI 41 dodatkowych pacjentów pozytywnych na mutację (36 z klasyczną i 5 z atypową chorobą) opisywały je szczegółowo jako wykazujące te specyficzne zmiany. Rzeczywiście, nie znaleziono żadnych pacjentów pozytywnych na mutację PANK2, u których nie występowałby objaw oka tygrysa.
Odnotowaliśmy również odwrotną prawidłowość, tzn. nie znaleźliśmy dowodów na występowanie wzoru oka tygrysa na MRI u żadnego pacjenta negatywnego na mutację. Filmy MRI od 16 mutacji-negatywnych pacjentów pokazały tylko hypointensity w globus pallidus na T2-ważonych obrazach (Figura 1). W tej grupie pacjentów, atrofia móżdżku i odkładanie się żelaza w jądrze czerwonym i jądrze zębatym były wspólnymi cechami, których nie zaobserwowano u pacjentów z klasyczną chorobą lub u tych, którzy mieli atypową chorobę z mutacjami PANK2. Tak więc, objaw oka tygrysa jest silnie skorelowany z mutacjami PANK2 (P<0,001).
Na podstawie tej korelacji oceniliśmy wartość samego badania MRI mózgu w przewidywaniu statusu mutacji. W małej podgrupie objawowych pacjentów z zespołem Hallervordena-Spatza, którzy nie zostali włączeni do naszego badania z powodu niewystarczających informacji klinicznych, zidentyfikowaliśmy sześciu pacjentów wyłącznie na podstawie obecności znaku oka tygrysa i przeanalizowaliśmy ich DNA pod kątem mutacji PANK2. U wszystkich sześciu pacjentów stwierdzono mutacje PANK2 na obu chromosomach, co dodatkowo potwierdza związek między obecnością tych mutacji a objawem oka tygrysa.