Hemoglobin Production
Zmiany rozwojowe w produkcji różnych hemoglobin przedstawiono na rycinie 116-7. Przed rozpoczęciem tworzenia innych łańcuchów, niesparowane łańcuchy globiny mogą tworzyć tetramery, co skutkuje obecnością ε4.120 Niemal natychmiast potem rozpoczyna się produkcja łańcuchów α i ζ, powstają hemoglobiny Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) i Portland I (ζ2-γ2).121 Do 5-6 tygodnia ciąży hemoglobiny Gower 1 i Gower 2 stanowią odpowiednio 42% i 24% całkowitej hemoglobiny, a pozostałą część stanowi hemoglobina płodowa (α2-γ2). Do 14 do 16 tygodnia hemoglobina F stanowi 50% całkowitej hemoglobiny, a do 20 tygodnia tworzy ponad 90% hemoglobiny.122,123 Niewielkie ilości hemoglobiny A (α2-β2) występują od 6 do 8 tygodnia ciąży. Wzrost produkcji łańcuchów β występujący między 12 a 20 tygodniem ciąży odpowiada za nagły wzrost ilości hemoglobiny A stwierdzany pod koniec pierwszego trymestru ciąży. Tetramery łańcuchów γ (γ4, lub hemoglobina Barts) i β (β4, lub hemoglobina H) mogą występować w stanach, w których synteza łańcuchów α jest upośledzona lub nieobecna, takich jak zespoły talasemii α.
Heoglobina płodowa jest łatwo odróżniana immunologicznie i biochemicznie od hemoglobiny dorosłych. Najbardziej znaczącą cechą fizjologiczną hemoglobiny płodowej jest zmniejszona interakcja z 2,3-difosfoglicerynianem (2,3-DPG). 2,3-DPG wiąże się z deoksyhemoglobiną w zagłębieniu pomiędzy łańcuchami β i stabilizuje deoksy formę hemoglobiny, co skutkuje zmniejszonym powinowactwem hemoglobiny do tlenu. 2,3-DPG wiąże się mniej skutecznie z łańcuchami γ-globiny, z powodu odmiennej sekwencji aminokwasów w łańcuchu innym niż α. W konsekwencji, 2,3-DPG nie zmniejsza powinowactwa tlenowego hemoglobiny F tak bardzo jak hemoglobiny A.
Inne różnice we właściwościach fizycznych istnieją pomiędzy hemoglobiną płodową a hemoglobiną dorosłych. Hemoglobina F jest bardziej rozpuszczalna w silnych buforach fosforanowych niż hemoglobina A.101 Hemoglobina F jest utleniana do methemoglobiny łatwiej niż hemoglobina A, i ma znacznie większe powinowactwo do tlenu niż hemoglobina dorosłych w wyniku różnic w wiązaniu się z 2,3-DPG. Hemoglobina płodowa jest odporna na elucję kwasem, co pozwala na odróżnienie komórek zawierających hemoglobinę płodową od komórek zawierających hemoglobinę A.101
Całkowita ilość łańcuchów γ we krwi płodu i noworodka składa się z 70% do 80% łańcuchów Gγ. Ta frakcja spada do około 40% do 5 miesiąca życia. Ta unikalna różnica w produkcji łańcuchów Gγ znaleziona u płodu pomaga odróżnić hematopoezę płodową od tej znalezionej w późniejszym życiu. Pod wpływem stresu starsze niemowlę i dorosły powracają do tej wewnątrzmacicznej formy struktury hemoglobiny płodowej. Często występuje to w stanach białaczkowych u dzieci i dorosłych, a także w innych warunkach.124,125 Opóźnienie w zmianie hemoglobiny F na hemoglobinę A odnotowano w warunkach niedotlenienia matki,126 u niemowląt małych jak na swój wiek ciążowy,127 oraz u niemowląt matek chorych na cukrzycę.128,129 Podwyższony poziom hemoglobiny płodowej może mieć działanie ochronne w niektórych stanach chorobowych, dlatego wiele badań poświęcono identyfikacji przejścia hemoglobiny płodowej w hemoglobinę dorosłą, aby „włączyć” ekspresję genu γ-globiny i zwiększyć produkcję hemoglobiny płodowej.130 Regulatory zaangażowane w produkcję hemoglobiny F obejmują białko 11A chłoniaka/leukemii z komórek B, białko protoonkogenu mieloblastozy i czynnik Krüppel-like 1. Ponadto, mikroRNA 15a i 16-1 odgrywają rolę w regulacji genów.
Poporodowy spadek produkcji hemoglobiny płodowej oraz międzykomórkowej dystrybucji hemoglobin płodowych i dorosłych został szeroko zbadany w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia. Bezpośrednio po urodzeniu następuje krótkotrwały wzrost stężenia hemoglobiny F, po którym następuje stały spadek (ryc. 116-8). Badania rozmieszczenia międzykomórkowego hemoglobiny F, przy użyciu stosunkowo mało czułej techniki elucji kwasowej, wykazały, że w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia rozmieszczenie hemoglobiny F jest dość niejednorodne. W wieku 3 miesięcy dystrybucja hemoglobiny F staje się bimodalna, z populacjami komórek, które zawierają kwasoodporną hemoglobinę F i populacjami dorosłych komórek „duchów”. Obserwacje te sugerują, że komórki zawierające hemoglobinę płodową są zastępowane przez populację komórek zawierających hemoglobinę dorosłych we wczesnym okresie postnatalnym.
Zaskakujące zmiany zachodzą w szybkości wytwarzania krwinek czerwonych bezpośrednio przed urodzeniem i w ciągu pierwszych kilku miesięcy po urodzeniu. W przeliczeniu na masę ciała, produkcja czerwonych krwinek w ostatnich miesiącach ciąży jest znacznie większa w porównaniu z produkcją w życiu dorosłym. Bezpośrednio po urodzeniu, erytropoeza jest znacznie zmniejszona, przypuszczalnie jako adaptacja do środowiska pozamacicznego, a produkcja czerwonych krwinek występuje na niskim poziomie przez pierwsze kilka tygodni życia. Z badań nad syntezą łańcuchów globiny jasno wynika, że w okresie zmniejszonej erytropoezy noworodków dochodzi do stałego i liniowego spadku syntezy łańcuchów γ. Nowo syntetyzowane krwinki czerwone pojawiające się w krążeniu po wznowieniu erytropoezy zawierają głównie hemoglobinę dorosłych. Obserwacje te mogą wyjaśniać krótkie plateau w proporcji hemoglobiny płodowej (ale nie absolutne poziomy) po urodzeniu i pojawienie się komórek zawierających głównie dorosłą hemoglobinę w drugim i trzecim miesiącu życia. Te ustalenia, wraz z wynikami analiz międzykomórkowej dystrybucji hemoglobiny płodowej i dorosłej za pomocą czułych metod immunologicznych, sugerują, chociaż nie dowodzą, że przejście od produkcji hemoglobiny płodowej do produkcji hemoglobiny dorosłej występuje w tej samej populacji erytrocytów. Wniosek ten jest również zgodny z wzorcami produkcji łańcuchów płodowych i β w koloniach krwinek czerwonych wyhodowanych z krwi noworodków.131
Badania wykazują, że rodzaj łańcuchów globiny wytwarzanych na różnych etapach rozwoju nie jest ściśle związany z miejscem erytropoezy. Okazuje się, że łańcuchy ζ i ε są syntetyzowane zarówno w prymitywnych, jak i definitywnych liniach komórkowych. Co więcej, przejście z produkcji łańcucha γ na produkcję łańcucha β zachodzi synchronicznie w wątrobie i szpiku kostnym podczas późniejszych etapów rozwoju płodowego. Przejście z syntezy łańcucha γ do syntezy łańcucha β jest najściślej związane z wiekiem postkoncepcyjnym, a nie chronologicznym.124 Tak więc wcześniaki nadal syntetyzują stosunkowo duże ilości łańcuchów γ (i hemoglobiny płodowej) do 40 tygodnia ciąży.