Inhibitor proteazy NS3-4A drugiej generacji i inhibitor polimerazy nukleozydowej pierwszej generacji w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C: Simeprevir and Sofosbuvir-The New Standard of Care, 2014
Simeprevir, inhibitor proteazy drugiej generacji dla HCV genotypu 1, został zatwierdzony w listopadzie 2013 roku, a pangenotypowy nukleozydowy inhibitor polimerazy sofosbuvir został zatwierdzony wkrótce potem, w grudniu 2013 roku.
Simeprevir (SMV) o aktywności przeciwwirusowej wobec HCV genotypu 1 (1b > 1a) ma lepsze właściwości farmakokinetyczne w porównaniu z inhibitorami proteazy pierwszej generacji i dlatego może być przyjmowany raz na dobę. Podobnie jak inhibitory proteazy pierwszej generacji, SMV musi być przyjmowany z PEG IFN/RBV i musi być przyjmowany z pokarmem. Około jedna trzecia pacjentów z genotypem 1a HCV jest nosicielami polimorfizmu NS3, Q80K, który sprawia, że są oni oporni na przeciwwirusowe działanie SMV; jeśli rozważa się terapię SMV, zaleca się wykonanie badania Q80K, które w przypadku wyniku dodatniego powinno zniechęcić do stosowania SMV.
W dwóch badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, którzy nie są leczeni (QUEST-1 i QUEST 2), leczenie produktem leczniczym SMV w dawce 150 mg na dobę plus PEG IFN/RBV przez 12 tygodni, a następnie przez kolejne 12 tygodni PEG IFN/RBV pozwoliło uzyskać SVR u 80% pacjentów (w porównaniu z 50% pacjentów z grupy kontrolnej leczonych PEG IFN/RBV). U osób z genotypem 1a i wariantem Q80K terapia trójlekowa SMV nie była skuteczniejsza niż PEG IFN/RBV, a skuteczność terapii trójlekowej opartej na SMV była zmniejszona do 58% u osób z marskością wątroby. Badania III fazy obejmowały terapię ukierunkowaną na odpowiedź (jeśli HCV RNA < 25 IU/ml w 4. tygodniu i niewykrywalne w 12. tygodniu, leczenie można było zakończyć w 24. tygodniu; jeśli te kamienie milowe nie zostały spełnione, leczenie przedłużano do 48 tygodni); jednak u 8% uczestników badania, którzy nie spełnili kamieni milowych terapii ukierunkowanej na odpowiedź w przypadku skrócenia leczenia, tylko u 25% uzyskano SVR. Dlatego nie zaleca się stosowania terapii sterowanej odpowiedzią na leczenie w przypadku SMV. Skuteczność trójlekowej terapii opartej na SMV jest podobna u pacjentów z wcześniejszym nawrotem choroby do terapii opartej na IFN, osiągając (w badaniu III fazy PROMISE) SVR u 79% (w porównaniu z 37% w grupie kontrolnej leczonej PEG IFN/RBV). Badania III fazy nie obejmowały doświadczonych w leczeniu pacjentów niereagujących na leczenie, ale na podstawie badań II fazy zatwierdzono trójlekową terapię opartą na SMV dla pacjentów z częściową odpowiedzią i pacjentów bez odpowiedzi, u których zaleca się pełne 48 tygodni terapii (12 tygodni SMV z PEG IFN/RBV, a następnie 36 tygodni PEG IFN/RBV); w tych badaniach II fazy SVR osiągnięto u 85% wcześniejszych pacjentów z nawrotem choroby, 70% wcześniejszych pacjentów z częściową odpowiedzią i 45% wcześniejszych pacjentów bez odpowiedzi. Te metody leczenia stosuje się u pacjentów w każdym stadium zwłóknienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby. Jeśli do 4. tygodnia nie zostanie osiągnięty kamień milowy supresji HCV RNA mniejszy lub równy 25 j.m./ml, dalsze leczenie jest daremne i należy je przerwać; jeśli HCV RNA nie zostanie zmniejszone do wartości mniejszej lub równej 25 j.m./ml w 12. lub 24. tygodniu (do tego czasu zakończono podawanie SMV), należy przerwać podawanie PEG IFN/RBV ze względu na daremność leczenia. U pacjentów rasy czarnej terapia SMV jest o około 10% mniej skuteczna w osiąganiu SVR niż u pacjentów rasy białej. SMV jest metabolizowany w wątrobie przez cytochrom P450 3A (CYP 3A); dlatego jednoczesne podawanie SMV z induktorami lub inhibitorami CYP 3A może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję na SMV; dlatego przed przepisaniem SMV należy zapoznać się z informacjami zawartymi w ulotce informacyjnej i (lub) na stronie internetowej www.hep-druginteractions.org. Oprócz działań niepożądanych związanych z PEG IFN/RBV, terapia oparta na SMV była związana z fotowrażliwością, wysypką i łagodną hiperbilirubinemią (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey listopad 2013).463a-463e
Sofosbuwir (SOF) był pierwszym zatwierdzonym bezpośrednim środkiem przeciwwirusowym niebędącym inhibitorem proteazy. SOF jest urydynowym nukleozydowym inhibitorem polimerazy o jednym z najlepszych profili wśród opracowywanych nowych doustnych leków przeciwwirusowych zapalenia wątroby typu C. Jest bardzo silnie działający. Jest bardzo silny, ma wysoką barierę dla oporności i aktywność pangenotypową, jest bardzo dobrze tolerowany z niewielką liczbą zdarzeń niepożądanych, wymaga podawania doustnego tylko raz dziennie i wydaje się być stosunkowo wolny od głównych interakcji lek-lek.463f,463g W badaniach klinicznych SOF był badany we wszystkich genotypach (od 1 do 6); u osób nie rozpoczynających leczenia i u osób, które wcześniej nie reagowały na leczenie oparte na PEG IFN; u osób, które wcześniej nie reagowały na TVR i BOC, z PEG IFN/RBV lub w schematach bez IFN; w skojarzeniu z RBV lub z inhibitorami NS5A; oraz w okresach leczenia trwających od 8 do 12 tygodni do 24 tygodni.464-466
W badaniu III fazy bez IFN z zastosowaniem SOF plus RBV – u pacjentów z genotypem 2 i 3, którzy nie tolerowali IFN, nie kwalifikowali się do leczenia lub nie chcieli go stosować (55% pacjentów z IL28B non-CC; 16% pacjentów z marskością wątroby) – u 78% uzyskano SVR (93% w przypadku genotypu 2, 61% w przypadku genotypu 3) w porównaniu z 0% u pacjentów otrzymujących placebo.466 Podobnie wśród pacjentów z genotypem 2 i 3, którzy wcześniej nie odpowiadali na leczenie PEG IFN/RBV, leczonych otwartym lekiem SOF/RBV (bez IFN) przez 12 lub 16 tygodni, odpowiednio 50% (86% genotyp 2, 30% genotyp 3) i 73% (94% genotyp 2, 62% genotyp 3) uzyskało SVR.466 W badaniach III fazy, wśród pacjentów z genotypem 1 i 4 do 6, leczenie otwarte SOF plus PEG IFN/RBV przez 12 tygodni pozwoliło uzyskać SVR wynoszące 90% (w porównaniu z 60% w historycznej grupie kontrolnej); 89% w przypadku genotypu 1 i 97% w przypadku genotypu 4 do 6 (badanie NEUTRINO).465 U pacjentów z genotypem 2 i 3, którzy nie otrzymali leczenia, SVR wystąpiła u 67% pacjentów leczonych albo SOF i RBV przez 12 tygodni, albo PEG IFN/RBV przez 24 tygodnie; ponownie SVR była częstsza u pacjentów otrzymujących SOF/RBV z genotypem 2 (97%) niż u pacjentów z genotypem 3 (56%) (badanie FISSION).465 W badaniach eksploracyjnych kombinacji SOF i inhibitorów NS5A bez IFN uzyskano prawie 100% SVR zarówno u osób nienawykłych do leczenia, jak i u osób, które wcześniej nie odpowiedziały na leczenie, z genotypem 1, 2 i 3, po tak krótkim czasie trwania leczenia, jak 12 tygodni (ledipaswir) i 24 tygodnie (daklataswir). Oczekuje się, że kombinacja tabletek o stałej dawce zawierająca 400 mg SOF plus 90 mg ledipaswiru do stosowania z RBV lub bez RBV przez 8 tygodni (w grupie pacjentów nienawykłych do leczenia, z marskością wątroby) do 12 tygodni (w grupie pacjentów doświadczonych w leczeniu, z marskością wątroby) (badania LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3) zostanie zatwierdzona do końca 2014 roku.466a-466d
SOF został zatwierdzony do stosowania w terapii skojarzonej przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C o genotypie 1, 2, 3 i 4, w tym u pacjentów z HCC oczekujących na przeszczep wątroby oraz u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV-1, u których skuteczność jest porównywalna ze skutecznością u pacjentów z monozakażeniem HCV. Dawka produktu SOF wynosi 400 mg doustnie każdego dnia, a schematy leczenia skojarzonego są wymienione w Tabeli 119-9. Dodatkowe szczegóły przedstawiono w Prescribing Information, Gilead, Foster City, CA, grudzień 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Ponieważ rozwój leków przeciwwirusowych postępuje w tak szybkim tempie, AASLD i Infectious Diseases Society of America współpracowały w celu uaktualnienia konsensusu zaleceń dotyczących leczenia (www.hcvguidelines.org).
W porównaniu z leczeniem genotypu 1 opartym na SOF, SMV wiąże się z mniejszym o około 10% prawdopodobieństwem uzyskania SVR i większym prawdopodobieństwem wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto leczenie za pomocą SMV wymaga wykonania testu Q80K u pacjentów z genotypem 1a i dodatkowych 12 tygodni (u pacjentów nienawykłych do leczenia i u pacjentów, u których wcześniej wystąpił nawrót choroby) do 36 tygodni (u pacjentów, u których wcześniej wystąpił brak odpowiedzi) terapii PEG IFN/RBV po początkowym 12-tygodniowym kursie terapii trójlekowej, co nie jest wymagane po początkowych 12 tygodniach terapii trójlekowej opartej na SOF. Obserwacje te zmniejszają atrakcyjność SMV i faworyzują SOF. Jednak u pacjentów, którzy wcześniej nie odpowiadali na terapię PEG IFN/RBV, wolne od IFN połączenie SOF (400 mg) plus SMV (90 mg) plus RBV (1000 do 1200 mg w zależności od masy ciała <75 kg lub ≥75 kg) przez 12 tygodni jest lepsze niż jakikolwiek inny dostępny schemat i zostało zaproponowane jako leczenie z wyboru (www.hcvguidelines.org). Ogólnie rzecz biorąc, preferowane są schematy oparte na SOF. W skrócie, u pacjentów nienawykłych do leczenia i u pacjentów z nawrotem choroby z genotypem 1 i 4 stosuje się SOF wraz z PEG IFN/RBV, podczas gdy u pacjentów z genotypem 2 i 3 leczeniem pierwszego rzutu jest leczenie bez PEG IFN, składające się z SOF i RBV przez 12 tygodni (genotyp 2) lub 24 tygodnie (genotyp 3). U pacjentów doświadczonych w leczeniu, u których wcześniej wystąpiła odpowiedź częściowa lub zerowa, leczenie skojarzone SMV, SOF i RBV przez 12 tygodni jest uważane za leczenie pierwszego rzutu w przypadku genotypu 1 u pacjentów, którzy wcześniej nie odpowiadali na leczenie za pomocą PEG IFN/RBV; SOF z PEG IFN/RBV przez 12 tygodni jest zalecane u pacjentów, którzy wcześniej nie odpowiadali na leczenie za pomocą BOC i TVR w przypadku genotypu 1 oraz u pacjentów, którzy wcześniej nie odpowiadali na leczenie za pomocą PEG IFN/RBV w przypadku genotypu 4; natomiast SOF z RBV jest leczeniem pierwszego rzutu w przypadku genotypu 2 (12 tygodni) i 3 (24 tygodnie). Aktualne zalecenia dotyczące leczenia przeciwwirusowego wirusowego zapalenia wątroby typu C podsumowano w tabeli 119-9.
.