Modafinil Add-On in the Treatment of Bipolar Depression

Modafinil jest nowym związkiem, po raz pierwszy zatwierdzonym jako środek wspomagający czuwanie w narkolepsji, a następnie uznanym za bezpieczny i skuteczny w kilku kontrolowanych badaniach nad zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Biochemiczny mechanizm działania modafinilu jest inny niż w przypadku zwykłych farmakologicznych metod leczenia ADHD, takich jak amfetamina, które uwalniają dopaminę. Chociaż nie ma badań wykazujących wyższość modafinilu nad amfetaminą lub metylofenidatem w ADHD lub narkolepsji, modafinil wydaje się mieć niski potencjał nadużywania w badaniach na zwierzętach i ludziach, a zatem jest wygodniejszy zarówno dla indywidualnego klinicysty, jak i dla systemu opieki zdrowotnej. Dodatkowe zastosowania modafinilu oparte na jego właściwościach pobudzających są badane w kilku dodatkowych rozpoznaniach.

Depresja dwubiegunowa jest obszarem badań o wysokim priorytecie ze względu na dane wskazujące, że pacjenci z chorobą dwubiegunową spędzają dużą część swojego życia w klinicznie istotnych depresjach, a obecne metody leczenia są nieodpowiednie do radzenia sobie z tymi depresjami. Ostatnie badanie przeprowadzone przez Sachs i wsp. (1) w ramach Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) wykazało, że leczenie sertraliną lub bupropionem jako dodatkiem do stabilizatora nastroju nie przyniosło korzyści w leczeniu depresji dwubiegunowej. W tym numerze czasopisma Frye i wsp. przedstawili wyniki wieloośrodkowego badania dotyczącego stosowania modafinilu w depresji dwubiegunowej. Do badania losowo przydzielono 85 pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym i klinicznie istotną depresją pomimo trwającego leczenia stabilizatorami nastroju. Czterdzieści cztery procent pacjentów, którzy zostali wyznaczeni do otrzymywania modafinilu, odpowiedziało w ciągu 6 tygodni badania, a tylko 23% pacjentów otrzymujących placebo odpowiedziało, co stanowi istotną różnicę.

W poprzednich badaniach nie stwierdzono skuteczności modafinilu w depresji jednobiegunowej (2) . Kuszące jest przypuszczenie, że może to odzwierciedlać większą częstość występowania opóźnienia psychoruchowego w depresji dwubiegunowej, która w związku z tym lepiej reaguje na modafinil. Jednak miary zmęczenia i senności nie różniły się po leczeniu modafinilem i placebo w badaniu Frye i wsp.

Zamiana maniakalna nie występowała częściej w przypadku stosowania modafinilu niż placebo. Jednak średnia dzienna dawka modafinilu wynosiła tylko 174 mg (maksymalnie 200 mg), a w badaniach nad narkolepsją i ADHD stosowano czasem znacznie większe dawki. Z badania Frye i wsp. wykluczono pacjentów, u których w przeszłości występowała mania wywołana stosowaniem stymulantów. Ryzyko wystąpienia manii podczas klinicznego stosowania modafinilu w depresji dwubiegunowej powinno być oceniane na podstawie dotychczasowego wywiadu, zwłaszcza jeśli konieczne jest miareczkowanie dawki powyżej 200 mg.

Ponad połowa pacjentów w badaniu przyjmowała również lek przeciwdepresyjny. Podczas gdy badanie Sachsa i wsp. sugerowało, że niektóre leki przeciwdepresyjne w niewielkim stopniu pomagają w depresji dwubiegunowej (1), inne leki przeciwdepresyjne, nieuwzględnione w badaniu Sachsa i wsp. okazały się skuteczne w depresji dwubiegunowej, zwłaszcza leki przeciwdepresyjne o większych właściwościach hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny (3) . Efekty terapeutyczne leków przeciwdepresyjnych w depresji dwubiegunowej rozwijają się z czasem, a w artykule Frye i wsp. nie jest jasne, ilu pacjentów otrzymujących leki przeciwdepresyjne przyjmowało je od dłuższego czasu, czy też zaczęli je przyjmować dopiero 2 tygodnie przed badaniem.

Odsetek odpowiedzi pacjentów w obecnym badaniu dotyczącym modafinilu wyniósł 44%, co, jak podkreślają autorzy, jest podobne do odsetka odpowiedzi w kilku wcześniejszych badaniach dotyczących leczenia przeciwdepresyjnego depresji dwubiegunowej (4) . Ponad połowa pacjentów w badaniu Frye i wsp. przyjmowała już leki przeciwdepresyjne i stabilizator nastroju. Wskaźnik odpowiedzi wynoszący około 23% nie różnił się u osób otrzymujących leki przeciwdepresyjne plus placebo i u osób otrzymujących tylko placebo. Może to sugerować, że obecna grupa pacjentów reprezentowała niepowodzenia w stosowaniu leków przeciwdepresyjnych, ale wskaźnik ten jest podobny do wskaźnika odpowiedzi wynoszącego około 23% w badaniu Sachsa i wsp. (1) dla pacjentów z depresją dwubiegunową leczonych placebo, bupropionem lub paroksetyną. Wyraźnie widać, że istnieje wiele różnic pomiędzy grupami pacjentów spełniających kryteria rozpoznania depresji dwubiegunowej.

Prezentowane badanie było podwójnie ślepe, ale wszyscy uczestnicy, zarówno lekarze, jak i pacjenci, wiedzieli, że jest to badanie nowego leku o właściwościach podobnych do stymulantów. Jest prawdopodobne, że odpowiedni pacjenci skierowani do tego badania byli odczuwani przez siebie i swoich lekarzy jako potrzebujący związku o właściwościach podobnych do stymulujących, być może z powodu zmęczenia, apatii lub opóźnienia psychoruchowego. Pacjenci z wyraźnym pobudzeniem lub bezsennością z mniejszym prawdopodobieństwem zostaliby skierowani do badania lub wyrazili zgodę na udział w badaniu, w którym mogliby otrzymać lek pobudzający. Może to być częściowo odpowiedzialne za pozytywne wyniki.

Często w małych badaniach inicjowanych przez badaczy nowych związków stwierdza się pozytywne wyniki, ale w większych badaniach nie udaje się ich potwierdzić. Standardem jest komentowanie po małym, pozytywnym badaniu, że powinno ono zostać potwierdzone w dużo większym badaniu. Może to nie być uniwersalna reguła, ponieważ w większym badaniu badacze mogą stracić motywację do wybrania odpowiedniej podgrupy, która mogłaby reagować na testowany związek. Biologicznie prawdopodobne jest, że modafinil może być przydatny w niektórych przypadkach depresji dwubiegunowej, a obecne wyniki uzyskane u 85 pacjentów potwierdzają taką możliwość. Badanie obejmujące być może 300 pacjentów mogłoby nadwyrężyć możliwości rekrutacyjne uczestniczących ośrodków i skłonić je do mniejszej dyskryminacji w doborze pacjentów. Taka strategia może nie doprowadzić do uzyskania ostatecznej wiedzy na temat przydatności modafinilu u niektórych pacjentów z depresją dwubiegunową.

Czy obecne badanie oznacza, że modafinil jest leczeniem z wyboru dla wszystkich pacjentów z depresją dwubiegunową? Powinniśmy unikać zakładania, że statystyczna korzyść z jednego leczenia depresji dwubiegunowej jako jednostki diagnostycznej jest istotna dla każdego pacjenta z tym heterogennym schorzeniem. W prezentowanym badaniu wszyscy chorzy przyjmowali stabilizatory nastroju. Rozpoczęcie stosowania stabilizatora nastroju byłoby pierwszym wyborem dla każdego pacjenta, który nie jest leczony w ten sposób. Wielu pacjentów z badania Frye i wsp. przyjmowało jeden stabilizator nastroju, a Young i wsp. (5) wykazali, że dodanie drugiego stabilizatora nastroju może być często skuteczne u pacjentów, którzy mają nawrót depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej podczas przyjmowania jednego stabilizatora nastroju. Biorąc pod uwagę, że modafinil jest drogim lekiem, mogą istnieć pacjenci z depresją dwubiegunową, dla których odpowiednim leczeniem byłby inhibitor wychwytu zwrotnego, który jest również skuteczny w przypadku noradrenaliny, taki jak wenlafaksyna (3).

Były pewne badania przedkliniczne nad potencjalnymi lekami wywołującymi czuwanie, które działają biochemicznie poprzez hamowanie receptora histaminy H 3 w mózgu. Jednakże, modafinil ma efekty behawioralne nawet u myszy, u których receptor H 3 jest genetycznie znokautowany (6) . Jest możliwe, że modafinil działa na układ hipokretyny (7) , unikalny układ neuroprzekaźników peptydowych, który jest nieprawidłowy w narkolepsji, ale jest mało prawdopodobne, aby był kluczowym graczem w biochemicznym mechanizmie depresji dwubiegunowej. Dlatego też można myśleć o modafinilu jako o nieswoistym lub objawowym leczeniu depresji dwubiegunowej. W ostatnich badaniach stwierdzono, że w depresji przydatne są tak różne metody leczenia, jak ketamina (8) , środek znieczulający antagonizujący receptory kwasu N -metylo- d -asparaginowego, z jednej strony, oraz ćwiczenia fizyczne (9) , z drugiej strony. Może się okazać, że objawowy, a nie oparty na hipotezach sposób myślenia jest dla klinicysty najlepszym sposobem pomocy pacjentowi z depresją dwubiegunową.