Reakcje typu III, lub reakcje immunokompleksowe, charakteryzują się uszkodzeniem tkanek spowodowanym aktywacją dopełniacza w odpowiedzi na kompleksy antygen-przeciwciało (immunologiczne), które odkładają się w tkankach. Zaangażowane klasy przeciwciał są takie same jak te, które uczestniczą w reakcjach typu II – IgG i IgM – ale mechanizm, dzięki któremu dochodzi do uszkodzenia tkanek, jest inny. Antygen, z którym wiąże się przeciwciało, nie jest przytwierdzony do komórki. Po utworzeniu się kompleksów antygen-przeciwciało, odkładają się one w różnych tkankach organizmu, zwłaszcza w naczyniach krwionośnych, nerkach, płucach, skórze i stawach. Odkładanie się kompleksów immunologicznych powoduje reakcję zapalną, która prowadzi do uwolnienia substancji uszkadzających tkanki, takich jak enzymy, które niszczą tkanki lokalnie, oraz interleukina-1, która, oprócz innych skutków, wywołuje gorączkę.
Kompleksy immunologiczne leżą u podstaw wielu chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (zaburzenie zapalne tkanki łącznej), większość typów kłębuszkowego zapalenia nerek (zapalenie naczyń włosowatych nerek) i reumatoidalne zapalenie stawów.
Reakcje nadwrażliwości typu III mogą być wywołane przez wdychanie antygenów do płuc. Szereg schorzeń przypisuje się temu typowi ekspozycji na antygen, w tym płuco farmera, wywołane przez zarodniki grzybów ze spleśniałego siana; płuco hodowcy gołębi, wynikające z obecności białek w sproszkowanym gołębim łajnie; oraz gorączka nawilżacza, wywołana przez normalnie nieszkodliwe pierwotniaki, które mogą rosnąć w jednostkach klimatyzacyjnych i rozpraszać się w drobnych kroplach w biurach o kontrolowanym klimacie. W każdym przypadku dana osoba będzie uczulona na antygen, tzn. będzie miała przeciwciała IgG przeciwko czynnikowi krążącemu we krwi. Wdychanie antygenu stymuluje reakcję i powoduje ucisk w klatce piersiowej, gorączkę i złe samopoczucie, objawy, które zwykle mijają w ciągu dnia lub dwóch, ale powracają, gdy dana osoba jest ponownie narażona na działanie antygenu. Trwałe uszkodzenie jest rzadkie, chyba że osoby są narażone wielokrotnie. Niektóre choroby zawodowe pracowników zajmujących się odpadami bawełny, trzciny cukrowej lub kawy w ciepłych krajach mają podobną przyczynę, przy czym uczulający antygen pochodzi zazwyczaj z grzybów rosnących na odpadach, a nie z samych odpadów. Skutecznym leczeniem jest oczywiście zapobieganie dalszej ekspozycji.
Typ alergii opisany w poprzednim akapicie został po raz pierwszy rozpoznany jako choroba posurowicza, stan, który często występował po wstrzyknięciu pacjentowi surowicy zwierzęcej w celu zniszczenia toksyn błonicy lub tężca. Podczas gdy nadal krążyły we krwi, obce białka w surowicy wywoływały przeciwciała, a niektóre lub wszystkie z opisanych powyżej objawów rozwijały się u wielu osób. Choroba posurowicza jest obecnie rzadka, ale podobne objawy mogą wystąpić u osób wrażliwych na penicylinę lub niektóre inne leki, takie jak sulfonamidy. W takich przypadkach lek łączy się z białkami krwi badanego, tworząc nową determinantę antygenową, na którą reagują przeciwciała.
Konsekwencje interakcji antygen-przeciwciało w krwiobiegu różnią się w zależności od tego, czy powstałe kompleksy są duże, w którym to przypadku są zwykle wychwytywane i usuwane przez makrofagi w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym, czy małe, w którym to przypadku pozostają w krążeniu. Duże kompleksy występują, gdy obecna jest większa ilość przeciwciał niż wystarczająca do związania się ze wszystkimi cząsteczkami antygenu, tak że tworzą one agregaty wielu cząsteczek antygenu usieciowanych razem przez liczne miejsca wiążące przeciwciał IgG i IgM. Kiedy stosunek przeciwciał do antygenu jest wystarczający do utworzenia tylko małych kompleksów, które mimo to mogą aktywować dopełniacz, kompleksy te mają tendencję do osadzania się w wąskich naczyniach włosowatych tkanki maziowej (wyściółka jam stawowych), nerek, skóry lub, rzadziej, mózgu lub krezki jelita. Aktywacja dopełniacza – która prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych, uwalniania histaminy, sklejania się płytek krwi oraz przyciągania granulocytów i makrofagów – staje się ważniejsza, gdy kompleksy antygen-przeciwciało odkładają się w naczyniach krwionośnych, niż gdy odkładają się w tkankach poza naczyniami włosowatymi. Objawy, w zależności od miejsca uszkodzenia, to opuchnięte, bolesne stawy, uniesiona wysypka skórna, zapalenie nerek (uszkodzenie nerek, powodujące wyciek białek krwi, a nawet czerwonych krwinek do moczu), zmniejszenie przepływu krwi do mózgu lub skurcze jelit.
Powstawanie uciążliwych kompleksów antygen-przeciwciało we krwi może również wynikać z podostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia, przewlekłego zakażenia uszkodzonych zastawek serca. Czynnikiem zakaźnym jest często Streptococcus viridans, normalnie nieszkodliwy mieszkaniec jamy ustnej. Bakterie w sercu pokrywają się warstwą fibryny, która chroni je przed zniszczeniem przez granulocyty, podczas gdy one nadal uwalniają antygeny do krążenia. Mogą one łączyć się z wcześniej wytworzonymi przeciwciałami, tworząc kompleksy immunologiczne, które mogą wywoływać objawy przypominające chorobę posurowiczą. Leczenie polega na zwalczaniu infekcji serca poprzez długotrwałe podawanie antybiotyków.