OMIM Entry – # 203700 – SYNDROM DEPLETACJI MITOCHONDRIALNEGO DNA 4A (TYP ALPERS); MTDPS4A

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół deplecji mitochondrialnego DNA (mtDNA) 4A (MTDPS4A), który objawia się jako zespół Alpersa, jest spowodowany homozygotyczną lub złożoną heterozygotyczną mutacją w genie jądrowym kodującym mitochondrialną polimerazę DNA gamma (POLG; 174763) na chromosomie 15q26.

Zespół zubożenia mitochondrialnego DNA-4A, znany również jako zespół Alpersa, jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem charakteryzującym się triadą kliniczną opóźnienia psychoruchowego, trudną do opanowania padaczką i niewydolnością wątroby u niemowląt i małych dzieci. Patologiczne wyniki badań obejmują utratę neuronów w istocie szarej mózgu z reaktywną astrocytozą i marskością wątroby. Zaburzenie ma charakter postępujący i często prowadzi do śmierci z powodu niewydolności wątroby lub stanu padaczkowego przed ukończeniem 3 roku życia (recenzja Milone i Massie, 2010).

Niektóre osoby dotknięte chorobą mogą wykazywać łagodną przerywaną kwasicę 3-metyloglutakonową i defekty w mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej (Wortmann et al., 2009).

W celu omówienia heterogenności genetycznej zespołów autosomalnej recesywnej deplecji mtDNA, patrz MTDPS1 (603041).

Zmiany neuropatologiczne charakterystyczne dla zespołu Alpersa, mianowicie laminarna martwica kory, mogą być również obserwowane u niektórych pacjentów z połączonym niedoborem fosforylacji oksydacyjnej-14 (COXPD14; 614946), spowodowanym mutacją w genie FARS2 (611592), oraz COXPD24 (616239), spowodowanym mutacją w genie NARS2 (612803).

Bernard Alpers (1931) opisał neuropatologię i cechy kliniczne u 4-miesięcznej dziewczynki z jednomiesięczną chorobą charakteryzującą się nie dającymi się opanować napadami uogólnionymi. Określił to zaburzenie jako „rozproszone, postępujące zwyrodnienie istoty szarej mózgu”. Morse (1949) opisał brata i siostrę z dziedziczną padaczką miokloniczną, którzy później zostali opisani przez Forda i wsp. (1951) jako cierpiący na „rodzinne zwyrodnienie istoty szarej mózgu w dzieciństwie”, podobne do przypadków Alpersa (1931). Rodzinne przypadki zostały również zgłoszone przez Palinsky’ego i wsp. (1954) oraz Christensena i Hojgaarda (1964).

Alberca-Serrano i wsp. (1965) opisali rodzinę, w której 4 z 6 rodzeństwa było dotkniętych diplegią spastyczną z powodu encefalopatii anoksycznej, którą nazwali „zespołem Alpersa”. Rodzice nie byli spokrewnieni. Kilku krewnych ojca mogło mieć to samo zaburzenie. Wszyscy dotknięci chorobą członkowie rodziny zareagowali na infekcje gwałtownymi drgawkami. Autorzy zasugerowali, że stanowiło to rodzinną podatność i że uszkodzenie mózgu było wtórne do niedotlenienia.

Blackwood i wsp. (1963) opisali 2 rodzeństwa, u których rozlane zwyrodnienie mózgu (choroba Alpersa) było związane z marskością wątroby. Wefring i Lamvik (1967) opisali brata i siostrę, u których w wieku 11 i 14 miesięcy wystąpiły drgawki, a następnie postępująca hipotonia, otępienie i żółtaczka na 4 i 2 tygodnie przed śmiercią w wieku 15 i 20 miesięcy. Poza typowymi objawami choroby Alpersa, wątroba wykazywała rozległy zanik z włóknieniem, zapaleniem i rozrostem dróg żółciowych. Diagnoza została postawiona podczas autopsji.

Sandbank i Lerman (1972) opisali 3 rodzeństwa z chorobą Alpersa, charakteryzującą się postępującym opóźnieniem umysłowym, drgawkami, sztywnością i degeneracją kory mózgowej. Badanie neuropatologiczne wykazało dezorganizację kory mózgowej z utratą neuronów i proliferacją astrogleju. Obecne były nieprawidłowe mitochondria o różnej wielkości, niektóre z gęstymi elektronowo inkluzjami. Autorzy sugerują dziedziczenie autosomalne recesywne.

Huttenlocher i wsp. (1976) donieśli o 2 rodzeństwach z 2 dotkniętymi chorobą dziećmi w każdym. Cechy kliniczne obejmowały wczesny początek (średnio 2 lata) opóźnionego rozwoju motorycznego, wymioty, napady wieloogniskowe, stan padaczkowy, stupor, hipotonię, paraliż, zwiększone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym i późniejszy początek choroby wątroby. Często występowała przerywana, niewyjaśniona gorączka. Żadne z dzieci nie przeżyło powyżej 3 roku życia. Badanie patologiczne wykazało degenerację istoty szarej mózgu z utratą neuronów i reaktywną astrocytozą w mózgu oraz nagromadzenie tłuszczu i marskość wątroby. Autorzy odrzucili koncepcję encefalopatii anoksycznej i zasugerowali, że zespół ten jest zaburzeniem rodzinnym o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. Huttenlocher i wsp. (1976) zauważyli, że zajęcie wątroby nie występowało w niektórych przypadkach opisywanych wcześniej, w tym w przypadku opisanym przez Alpersa (1931).

Harding (1990) dokonał przeglądu klinicznych, neurologicznych, elektrofizjologicznych i histopatologicznych cech zespołu Alpersa u 32 pacjentów. Poród był zazwyczaj prawidłowy, z pewnym opóźnieniem rozwoju w okresie niemowlęcym, często z hipotonią i wymiotami. Zaburzenia napadowe miały zwykle nagły początek i chociaż kliniczne objawy choroby wątroby często pojawiały się później, biochemiczne dowody choroby wątroby były czasami obecne przed wystąpieniem napadów. EEG i wzrokowe potencjały wywołane były nieprawidłowe. Większość pacjentów zmarła przed ukończeniem 3 roku życia. Rzadziej występowała późna postać choroby, nawet do 25 roku życia. U niektórych pacjentów występowały również zaburzenia widzenia. Wyniki badań patologicznych wątroby, w tym zmiany tłuszczowe, nieprawidłowa architektura dróg żółciowych i zwłóknienie, nie były związane z leczeniem przeciwdrgawkowym. Neuropatologia wykazała ciężką neurodegenerację korową i astrocytozę. W 12 z 26 rodzin w ich serii, 2 lub 3 rodzeństwa były dotknięte chorobą, w tym jedna para bliźniąt.

Frydman i wsp. (1993) opisali przypadki 8 pacjentów z 2 rodzin. W pierwszej rodzinie początek choroby był prenatalny; u 4 pacjentów, którzy zostali zbadani, stwierdzono ciężką mikrocefalię, wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu i typowe objawy akinezji płodu, w tym retrognatię, ograniczenia stawów i deformację klatki piersiowej. Druga rodzina prezentowała postać wczesnodziecięcą. Wszyscy dotknięci chorobą potomkowie mieli mikrognatyzm, a u jednego stwierdzono objawy akinezji płodowej, porównywalne z tymi obserwowanymi w drugiej rodzinie. Mikrocefalia była łagodna przy urodzeniu i postępowała wraz z wiekiem. Oporne na leczenie drgawki noworodkowe, trudności w połykaniu i zapalenie płuc skomplikowały przebieg kliniczny u pacjentów z obu rodzin, a wszystkie niemowlęta zmarły przed ukończeniem 20 miesięcy. Kompleksowe badania biochemiczne i metaboliczne w obu rodzinach dały prawidłowe wyniki, a diagnoza została poparta wykazaniem rozległego postępującego zaniku mózgu na tomografii komputerowej i typowymi wynikami histologicznymi; na przykład kora ciemieniowa wykazywała stan gąbczasty z ogniskowo zaakcentowaną poważną utratą neuronów. W korze móżdżku stwierdzono znaczną utratę prawie wszystkich komórek ziarnistych i przetrwałych komórek Purkinjego. Widoczne były również anomalie w arborystyce dendrytycznej. Obie rodziny były izraelskiego pochodzenia arabskiego, a rodzice byli pierwszymi kuzynami w obu przypadkach.

Harding i wsp. (1995) opisali niezwykłe przypadki 2 niespokrewnionych dziewcząt, w wieku 17 i 18 lat, z postępującą encefalopatią, objawami wzrokowymi, wieloma rodzajami napadów lekoopornych i niewydolnością wątroby. W badaniach obrazowych mózgu stwierdzono zmiany w płacie potylicznym, a w zapisie EEG – fale wolne z wielokrotnymi spiętrzeniami. Obaj pacjenci mieli szybki przebieg zwyrodnieniowy i zmarli w ciągu 8 miesięcy od zachorowania.

De Vries i wsp. (2007) opisali 3 niespokrewnionych pacjentów z zespołem Alpersa spowodowanym mutacjami POLG. Wiek w chwili wystąpienia choroby wynosił od 4 do 8 miesięcy, a wszyscy zmarli w wieku 17 miesięcy. Wszyscy wykazywali ciężką niezdolność do przyrostu masy ciała, opóźnienie rozwoju, hipotonię, drgawki i niewydolność wątroby. Dwóch miało opóźnioną mielinizację mózgu, a jeden miał zanik mózgu. Aminokwasy w moczu wykazywały różne wzorce, w tym intermediaty cyklu kwasu trójkarboksylowego, kwasicę 3-metyloglutakonową, kwasicę etylomalonową, kwasicę dikarbonową i wysoki poziom mleczanów. Wszyscy 3 pacjenci mieli również znaczne spadki w produkcji ATP, spójne z defektem w mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej.

Wiltshire i wsp. (2008) opisali 17-letnią dziewczynkę, u której wystąpiła trudna do opanowania padaczka i niedawno pojawiła się łagodna niezdarność. Kamienie milowe rozwoju, inteligencja, wzrok i słuch były poza tym w normie. W ciągu kolejnych 2 miesięcy dziewczynka była wielokrotnie przyjmowana do szpitala z powodu stanu padaczkowego lub encefalopatii i wykazywała stopniowe pogorszenie stanu neurologicznego z zaburzeniami pamięci, niewyraźną mową i niedowładem połowiczym. Leczenie różnymi lekami przeciwdrgawkowymi zbiegło się w czasie z postępującym pogorszeniem stanu wątroby. Rezonans magnetyczny był początkowo prawidłowy, ale wykazał postępującą nieprawidłowość z podwyższonym sygnałem na obrazach T2-ważonych w korowej i podkorowej istocie białej oraz zwojach podstawy. Dziewczynka zmarła w wieku 17 lat i 9 miesięcy z powodu niewydolności oddechowej wtórnej do stanu neurologicznego. Analiza genetyczna wykazała złożoną heterozygotyczną mutację w genie POLG.

Wśród 136 dzieci z różnymi ciężkimi wadami neurologicznymi Isohanni i wsp. (2011) zidentyfikowali 7 pacjentów z 6 rodzin ze złożonymi heterozygotycznymi mutacjami POLG. Początek choroby był ostry lub podostry, często z poprzedzającą infekcją. Wszyscy mieli ciężki encefalopatyczny fenotyp z nie dającą się opanować padaczką i zajęciem wątroby, z wyjątkiem 1 pacjenta, który nie miał zajęcia wątroby. U wszystkich osób narażonych na walproinian doszło do śmiertelnej toksyczności wątroby. Isohanni i wsp. (2011) stwierdzili, że chociaż mutacje POLG nie są częstą przyczyną izolowanej padaczki lub ataksji w dzieciństwie, gen POLG powinien być badany u dzieci z postępującą encefalopatią padaczkową z zajęciem wątroby.

Zmienność kliniczna

Kurt i wsp. (2010) opisali 4 pacjentów z zaburzeniami wątrobowo-mózgowymi związanymi z POLG, z opóźnieniem psychoruchowym, napadami drgawkowymi i chorobą wątroby, najbardziej zgodnymi z zespołem Alpersa. Niespokrewniona dziewczynka i chłopiec byli heterozygotami złożonymi dla mutacji P1073L (174763.0022) i A467T (174763.0002). U obojga stwierdzono opóźnienie rozwoju. Dziewczynka była hipotoniczna przy urodzeniu, a później miała niski wzrost, ubytek słuchu neurosensorycznego, celiakię, dysfunkcję wątroby z włóknieniem wątroby i pseudoobstrukcję przewodu pokarmowego z dysmotywacją, przypominającą alleliczne zaburzenie zespołu MNGIE (MTDPS4B; 613662). Rezonans magnetyczny mózgu wykazał nieprawidłowości sygnału w zwojach podstawy i talach. Zmarła w wieku 9 lat. U chłopca wystąpił stan padaczkowy ze śpiączką, cholestazą, zanikiem nerwu wzrokowego, gastropatią hiperplastyczną z wrzodem żołądka i zgonem w wieku 3 lat i 4 miesięcy. Ponadto 2 chłopców było heterozygotami złożonymi odpowiednio dla P1073L i W748S (174763.0013) oraz G848S (174763.0006). Jedno z dzieci miało ciężki zespół nadpobudliwości psychoruchowej z tikami ruchowymi i werbalnymi, stan padaczkowy ze śpiączką i miokloniami, zaburzenia czynności wątroby oraz ubytki w móżdżku, wzgórzu, móżdżku i zwojach podstawy. Zmarł w wieku 13 lat. Drugie dziecko miało słaby wzrost, hipotonię, drgawki oraz hipomotorykę jelit i zmarło w wieku 10 miesięcy. Kurt i wsp. (2010) podkreślili zmienność fenotypową związaną z mutacjami POLG i zauważyli, że w każdym z zaburzeń mogą wystąpić różne oznaki i objawy. Troje z 4 dzieci miało dysmotywację przewodu pokarmowego, co sugeruje, że mutacja P1073L może być związana z tą właśnie cechą.

Opisano przypadki z zaburzeniami metabolizmu pirogronianu i utleniania NADH (Gabreels i wsp. (1981, 1984)).

W przypadku pacjenta z deplecją mtDNA i zespołem Alpersa, Naviaux i wsp. (1999) stwierdzili globalne obniżenie aktywności kompleksu I, II/III i IV łańcucha oddechowego oraz niedobór aktywności mitochondrialnej polimerazy DNA gamma.

Gauthier-Villars i wsp. (2001) potwierdzili nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondrialnego łańcucha oddechowego w wątrobie 4 niespokrewnionych pacjentów z zespołem Alpersa. Jeden pacjent miał niedobór kompleksu I, inny niedobór kompleksu IV, a u 2 stwierdzono łączny niedobór kompleksów I i IV.

Genetyka molekularna

Naviaux i Nguyen (2004) zgłosili 3 pacjentów z zespołem Alpersa, którzy byli homozygotyczni dla mutacji (E873X; 174763.0008) w genie POLG. Później opublikowali sprostowanie (Naviaux i Nguyen, 2005) stwierdzające, że 2 dotkniętych pacjentów z 1 rodziny z zespołem Alpersa było heterozygotami złożonymi dla 2 mutacji w genie POLG: E873X i A467T (174763.0002). Naviaux i Nguyen (2005) stwierdzili, że istnienie wspólnej insercji 4-bp w genie POLG spowodowało błędne wyniki wstępne. Charakterystyka kliniczna rodziny została opisana przez Naviaux i wsp. (1999).

W 4 pacjentach z zespołem Alpersa Davidzon i wsp. (2005) zidentyfikowali heterozygotyczność złożoną dla 2 mutacji w genie POLG (174763.0006 i 174763.0013). Biopsje wątroby 3 pacjentów wykazały zubożenie mitochondrialnego DNA w zakresie od 87 do 94%, a u wszystkich 4 pacjentów stwierdzono obniżoną aktywność kompleksów łańcucha oddechowego kodowanych przez mtDNA.

Ferrari i wsp. (2005) zidentyfikowali mutacje w genie POLG u 8 pacjentów z zespołem Alpersa.

Korelacje genotyp/fenotyp

Nguyen i wsp. (2005) zgłosili dziecko z zespołem Alpersa, które było homozygotyczne dla mutacji A467T w genie POLG (174763.0002). W przeciwieństwie do innych dzieci z tym zaburzeniem, u dziecka tego obserwowano późny początek choroby w wieku 8,5 lat i zgon w wieku 9 lat.

W badaniu fenotypu komórkowego pochodzącego od 24 dzieci z biallelicznymi mutacjami POLG, z których 21 miało kliniczną diagnozę zespołu Alpersa, Ashley i wsp. (2008) stwierdzili, że zawartość komórkowego mtDNA odzwierciedlała genotyp. Chorzy z zubożeniem mtDNA w wątrobie i/lub mięśniach mieli co najmniej 1 mutację typu missense lub nonsense w domenie katalitycznej, w regionie polimerazy lub egzonukleazy. Czterech z 10 pacjentów poddanych szczegółowej analizie wykazało postępujący, mozaikowy wzór zubożenia mtDNA w fibroblastach, a wszyscy mieli mutacje bialleliczne w domenach katalitycznych POLG. Pacjenci ci mieli ciężki fenotyp kliniczny z wczesnym początkiem przed 1 rokiem życia, zajęciem wątroby i śmiercią przed 16 miesiącem życia. Ich komórki wykazywały defekty łańcucha oddechowego. Pacjenci z 2 mutacjami w regionie linkera genu nie wykazywali zubożenia mtDNA i mieli najłagodniejszy fenotyp z początkiem w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym i niewielkim zajęciem wątroby. W badaniu stwierdzono również, że średnia zawartość mtDNA zmniejszała się wraz z seryjnym pasażem w hodowli komórkowej u pacjentów z zubożeniem mtDNA, co Ashley i wsp. (2008) postulowali jako wynik zahamowania replikacji mtDNA, wskazując na wymóg obu działań katalitycznych POLG w replikacji mitochondrialnej.

Heterogenność

Heterogenność genetyczna

Wortmann i wsp. (2009) zgłosili 3 niespokrewnionych pacjentów, 2 pochodzenia holenderskiego i 1 pochodzenia niemieckiego, z łagodną przerywaną kwasicą 3-metyloglutakonową związaną z zespołem wątrobowo-mózgowym. U pierwszej pacjentki po urodzeniu stwierdzono krwotok podnaskórkowy i obustronną łagodną leukomalację okołokomorową. W wieku 3,5 miesiąca wystąpiła u niej padaczka, hipertonia i opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Od 2 roku życia występowały u niej niewyjaśnione okresy encefalopatii z atonią, bezdechami i stuporem. Rezonans magnetyczny mózgu wykazał łagodną leukomalację okołokomorową, nieregularnie poszerzone komory, gracile corpus callosum i częściową pachygyrię. Stwierdzono również przemijające podwyższenie enzymów wątrobowych, wskazujące na zajęcie wątroby. Zmarła z powodu niewydolności krążeniowo-oddechowej w stanie encefalopatycznym w wieku 3 lat. Drugi pacjent urodził się w 26 tygodniu ciąży z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu. Miał encefalopatię niemowlęcą z padaczką, opóźniony rozwój psychoruchowy, hipo- i hipertermię, oporność na ból oraz ciężką niewydolność oddechową. W wieku 9 lat po podaniu kwasu walproinowego wystąpił u niego epizod udarowy z niedowładem połowiczym. Miał również niewydolność wielonarządową z dysfunkcją wątroby, ale wyzdrowiał. Trzecia pacjentka miała ciężką mikrocefalię, cechy dysmorficzne, opóźnienie psychoruchowe, brak rozwoju, hipotonię, padaczkę i trudności w rozwoju. Cierpiała na nawracające epizody hipertermii, dysfunkcję wątroby i nie dające się opanować napady drgawkowe i zmarła w wieku 2,5 roku. Badania biochemiczne wszystkich tych pacjentów sugerowały defekt w mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej. Chociaż molekularna podstawa zaburzenia nie została ustalona, Wortmann i wsp. (2009) zauważyli, że pacjenci mieli podobny fenotyp do tych zgłoszonych przez De Vries i wsp. (2007), którzy mieli zespół Alpersa.

Jak zauważył Harding (1990) w przeglądzie zespołu Alpersa, w przeszłości istniało wiele niejasności dotyczących nosologii, patogenezy i diagnostyki choroby. Niektóre zgłoszone przypadki wydawały się być spowodowane niedotlenieniem przy urodzeniu lub chorobą, podczas gdy inne występowały rodzinnie przy normalnych urodzeniach. Uważano również, że uszkodzenie mózgu jest wynikiem nie dających się opanować napadów drgawkowych lub toksyczności wątrobowej, a uszkodzenie wątroby było w niektórych przypadkach uważane za spowodowane przez leki przeciwdrgawkowe.