Informacje z poprzednich artykułów tej serii mogą być wykorzystane do zaprojektowania schematów dawkowania.
1. Infuzja dożylna i przerywany bolus dożylny
Ciągła infuzja dożylna i przerywany bolus dożylny są powszechnymi sposobami podawania leków takich jak gentamycyna, lignokaina i teofilina. Rys. 1 ilustruje przebieg czasowy stężenia w osoczu teofiliny podawanej dożylnie. Podawany w postaci ciągłego wlewu lek gromadzi się do stężenia w stanie stacjonarnym (Css), które zależy jedynie od szybkości podawania dawki i klirensu (CL) (patrz art. 1 „Klirens” Aust Prescr 1988;11:12-3). Szybkość podawania dawki podtrzymującej w celu osiągnięcia pożądanego stężenia można obliczyć, jeżeli znany jest klirens.
Równanie 1
Pożądane stężenie (Css) = szybkość podawania dawki podtrzymującej / CL
Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego jest określony przez okres półtrwania (3-5 okresów półtrwania, patrz artykuł 3 „Okres półtrwania” Aust Prescr 1988; 11:57-9). Jeśli przerywane dawki bolusa są podawane co półokres (w tym przypadku 8 godzin dla teofiliny), połowa pierwszej dawki jest eliminowana w pierwszej przerwie w podawaniu. Dlatego po drugiej dawce w organizmie znajduje się 1,5 dawki, a połowa tej ilości jest eliminowana przed podaniem trzeciej dawki. Lek nadal gromadzi się w organizmie podczas dalszego dawkowania, aż do momentu, gdy w organizmie znajdzie się podwójna dawka, w którym to momencie odpowiednik jednej dawki jest eliminowany w każdym odstępie pomiędzy dawkami (okres półtrwania). Stężenie w osoczu jest wtedy w stanie stacjonarnym (szybkość podawania równa się szybkości eliminacji, gdzie każda dawka jest eliminowana w każdym przedziale dawkowania). W stanie stacjonarnym z odstępem dawkowania równym okresowi półtrwania:
- stężenie w osoczu ulega dwukrotnym wahaniom w odstępie dawkowania
- ilość leku w organizmie krótko po każdej dawce jest równoważna dwukrotnej dawce podtrzymującej
- stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym uśrednione w odstępie dawkowania jest takie samo jak stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym dla ciągłej infuzji z taką samą szybkością dawkowania (patrz rys. 1).
2. Stosowanie dawki obciążającej
Wpływ dawki obciążającej przed wlewem dożylnym został omówiony w artykule 2 („Volume of distribution” Aust Prescr 1988;11:36-7). Dawkę obciążającą dla osiągnięcia pożądanego stężenia określa objętość dystrybucji (VD).
Równanie 2
Dawka obciążająca = pożądane stężenie x VD
Rys. 1
Wlew dożylny lub dawkowanie przerywane leku, takiego jak teofilina.
(a) Ciągły wlew dożylny z szybkością dawki 37,5mg/godzinę
(b) Przerywany bolus dozujący 300 mg co 8 godzin (szybkość dawki (dawka/przedział dawkowania) wynosi 37,5 mg/godzinę)
(c) Jak w przypadku (b), ale z dawką obciążającą 600 mg, dwukrotnie większą od dawki podtrzymującej
Parametry użyte w symulacjach to: CL = 2,6 L/godzinę, VD = 30 L, t1/2 = 8 godzin. W stanie stacjonarnym średnie stężenie w osoczu w czasie przerwy w dawkowaniu jest takie samo jak w czasie ciągłego wlewu (w tym przypadku 14,4 mg/l). Zakres terapeutyczny dla teofiliny wynosi 10-20 mg/l (55-110 mmol/l).
Jeżeli dawka nasycająca osiągnie stężenie leku w osoczu takie samo jak stężenie w stanie stacjonarnym dla infuzji podtrzymującej (patrz równanie 1), stan stacjonarny zostanie natychmiast osiągnięty i utrzymany. Jeżeli dawka nasycająca przekracza lub zaniża stężenie w stanie stacjonarnym, osiągnięcie Css zajmie 3-5 półokresów (patrz art. 2), ale stężenie początkowe będzie bliższe ostatecznemu stężeniu w stanie stacjonarnym.
W przypadku przerywanego dawkowania w bolusie, ryc. 1 pokazuje, że jeżeli odstęp między dawkami jest równy okresowi półtrwania leku, dawka nasycająca równa podwójnej dawce podtrzymującej natychmiast osiąga stan stacjonarny. Połowa dawki obciążającej (jedna dawka podtrzymująca) jest eliminowana w pierwszym przedziale dawkowania (jeden okres półtrwania), a następnie jest zastępowana pierwszą dawką podtrzymującą i tak dalej.
Stosowanie dawki obciążającej w postaci bolusa może czasami powodować problemy, jeżeli wystąpią działania niepożądane z powodu początkowego wysokiego stężenia leku w osoczu, zanim nastąpi redystrybucja. Dzieje się tak na przykład w przypadku lignokainy, gdzie toksyczność dla OUN występuje, jeżeli zbyt duża dawka obciążająca jest podana zbyt szybko. W tej sytuacji można zastosować infuzję obciążającą lub serię infuzji obciążających, aby umożliwić wystąpienie redystrybucji podczas podawania dawki obciążającej. (Powszechnym schematem dla lignokainy jest podanie początkowej dawki dożylnej 1 mg/kg, a następnie do 3 dodatkowych wstrzyknięć bolusa 0,5 mg/kg co 8-10 minut, w razie potrzeby, oraz infuzji podtrzymującej 2 mg/minutę.)
Innym przykładem jest digoksyna, w przypadku której powszechne jest dzielenie dawki obciążającej na 3 części podawane w odstępach 8-godzinnych. Digoksyna jest powoli dystrybuowana do miejsca działania, więc pełny efekt dawki nie jest widoczny przez około 6 godzin (patrz artykuł 2). Podanie dawki obciążającej w częściach pozwala na zaobserwowanie pełnego działania każdej dawki zanim zostanie podana następna, dzięki czemu można uniknąć potencjalnej toksyczności.
3. Wpływ zmiany odstępu pomiędzy dawkami
Do tej pory rozważaliśmy odstęp pomiędzy dawkami równy okresowi półtrwania leku. Na rycinie 2 przedstawiono profil czasowy stężenia w osoczu przy podawaniu raz dziennie bolusa dożylnego leków o okresach półtrwania wynoszących 6 godzin, 24 godziny i 96 godzin (0,25, 1 i 4 razy dłuższy od 24-godzinnego odstępu między dawkami). W przypadku leku o okresie półtrwania wynoszącym 6 godzin (charakterystycznym dla teofiliny), stężenie jest praktycznie w stanie stacjonarnym wkrótce po podaniu pierwszej dawki, ale występuje duża fluktuacja (94%) w okresie między dawkami ((Cmax – Cmin) podzielone przez Cmax = 0,94). Lek o okresie półtrwania wynoszącym 24 godziny (charakterystycznym dla amitryptyliny) potrzebuje 3-5 półokresów do osiągnięcia stanu stacjonarnego, a fluktuacja w przedziale dawkowania wynosi 0,5. W przypadku leku o okresie półtrwania wynoszącym 96 godzin (charakterystycznym dla fenobarbitonu) osiągnięcie stanu stacjonarnego zajmuje 12-20 dni (3-5 okresów półtrwania), a przy dawkowaniu raz na dobę (4 dawki na okres półtrwania) zakres wahań w przedziale dawkowania jest niewielki ((Cmax – Cmin) podzielone przez
Cmax = 0,16).
Dla leków o okresie półtrwania wynoszącym około 8-24 godzin odpowiedni jest przedział dawkowania wynoszący około pół okresu półtrwania, umożliwiający dawkowanie raz, dwa lub trzy razy na dobę. Częstsze podawanie leków o krótszych okresach półtrwania jest zazwyczaj niemożliwe. Jeśli taki lek ma duży indeks terapeutyczny, tak że duży stopień fluktuacji w przedziale dawkowania nie powoduje toksyczności z powodu wysokich stężeń szczytowych (np. wiele antybiotyków i leków blokujących receptory beta), można go podawać w odstępach dłuższych niż okres półtrwania. Na przykład profil czasu stężenia w osoczu przedstawiony na ryc. 2A jest podobny do profilu dla gentamycyny, gdy dawki dożylne są podawane co 8 godzin (okres półtrwania wynosi 1-2 godziny).
Fig. 2
Profile czasu trwania stężenia w osoczu dla leków o okresach półtrwania wynoszących 6, 24 lub 96 godzin podawanych raz na dobę
(A) Okres półtrwania wynosi 6 godzin (np. teofilina)
(B) Okres półtrwania wynosi 24 godziny (np. amitryptylina)
(C) Okres półtrwania wynosi 96 godzin (np. fenobarbiton)
Objaśnienia znajdują się w tekście.
Przykładowo, jeżeli lek ma niski indeks terapeutyczny, a stężenie w osoczu musi być utrzymywane w wąskim zakresie terapeutycznym (np. teofilina o zakresie terapeutycznym 10-20 mg/l (55-110 mmol/l)), konieczne będzie zastosowanie preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
Jeżeli lek ma bardzo długi okres półtrwania (np. fenobarbiton o okresie półtrwania wynoszącym 4 dni), podawanie raz na dobę może być nadal właściwe i wygodne. Wahania w przedziale dawkowania będą niewielkie, ale należy pamiętać, że osiągnięcie stanu stacjonarnego nadal będzie wymagało 3-5 okresów półtrwania (w tym przykładzie 12-20 dni). Można zastosować dawkę obciążającą, ale może ona być niewykonalna, jeżeli w miarę stopniowego gromadzenia się leku do stanu stacjonarnego pojawi się tolerancja na działania niepożądane. Na przykład, z równania 2, dawka obciążająca fenobarbitonu w celu osiągnięcia stężenia w osoczu 30 mg/L (w środku zakresu terapeutycznego dla aktywności przeciwdrgawkowej) wynosiłaby około 1,5 g – dawka śmiertelna dla osoby nietolerującej
(dawka obciążająca = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Rys. 3
Wpływ szybkości wchłaniania i biodostępności na profil czasowy stężenia w osoczu. Przykład jest charakterystyczny dla teofiliny u dzieci, które metabolizują lek szybciej niż dorośli. Należy zwrócić uwagę na wpływ preparatu o przedłużonym uwalnianiu na zmniejszenie stopnia fluktuacji w przedziale dawkowania i umożliwienie 12-godzinnego dawkowania leku o krótkim okresie półtrwania i wąskim indeksie terapeutycznym (zakres terapeutyczny 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). Ka jest stałą szybkości wchłaniania (miarą szybkości wchłaniania w taki sam sposób, w jaki stała szybkości eliminacji jest miarą szybkości eliminacji).
Parametry użyte w symulacjach były następujące:
Dawka = 13 mg/kg/12 godzin (1,08 mg/kg/godzinę),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 godziny, CL = 0.086 L/h/kg,
F = 1
(a) wchłanianie natychmiastowe (dożylne dawkowanie bolusowe)
(b) ka = 1.5/h podobne do szybko wchłanianej postaci doustnej
(c) ka = 0.15/h podobne do postaci o przedłużonym uwalnianiu
(d) jak dla (c) z wyjątkiem tego, że biodostępność (F) = 0.5
Z równania 3:
dla (a), (b) i (c), Css wynosi 12,6 mg/L i
dla (d), Css wynosi 6,3 mg/L ze względu na zmniejszoną biodostępność 
4. Dawkowanie doustne
Zasady mające zastosowanie do przerywanego dawkowania dożylnego mają również zastosowanie do dawkowania doustnego z dwiema różnicami (Rys. 3):
- wolniejsze wchłanianie dawek doustnych „wygładza” profil stężenia w osoczu, tak że fluktuacje w przerwie między dawkami są mniejsze niż w przypadku dożylnego dawkowania bolusowego. Ten efekt wygładzania jest nasilony w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu (patrz artykuł 3 i rys. 3), co pozwala na rzadsze podawanie leków o krótkim okresie półtrwania.
- na dawkę docierającą do krążenia systemowego wpływa biodostępność, tak że w stanie stacjonarnym
equation 3
Desired concentration (Css) = F x oral dose rate / CL
gdzie F jest biodostępnością (porównaj z równaniem 1 i zobacz artykuł 5 „Bioavailability and first pass clearance” Aust Prescr 1991;14:14-6). Zależność pomiędzy dawkami doustnymi i dożylnymi w celu osiągnięcia tego samego Css (łącząc równania 1 i 3) wynosi
Równanie 4
Dawka doustna = dawka dożylna / F
Na przykład, doustna biodostępność teofiliny jest bliska całkowitej (F = 1), tak więc dawki doustne i dożylne są mniej więcej takie same. Morfina ma doustną biodostępność około 0,2 ze względu na rozległy metabolizm pierwszego przejścia, więc aby osiągnąć podobne stężenie w osoczu i efekty kliniczne, dawki doustne muszą być około 5 razy większe od dawek dożylnych (dawka dożylna/0,2).
Należy również rozważyć inne drogi podania i specjalne postacie dawek. Dawkowanie pozajelitowe drogą domięśniową lub podskórną daje profile wchłaniania podobne do tych obserwowanych w przypadku dawkowania doustnego. Wchłanianie z miejsc podanych domięśniowo może być bardzo powolne w przypadku niektórych leków, takich jak fenytoina i diazepam, i może być nieregularne, jeśli przepływ krwi w tkankach jest zaburzony, jak w przypadku wstrząsu. Preparaty pozajelitowe o przedłużonym uwalnianiu, na przykład leków przeciwpsychotycznych, są stosowane w celu zapewnienia powolnego (ale czasami zmiennego) wchłaniania przez tygodnie do miesięcy z domięśniowej iniekcji depot, co pozwala na rzadkie dawkowanie i zapewnia zgodność z przepisami.
Przezskórne podawanie leków, takich jak trinitrat glicerolu lub estrogeny, pozwala uniknąć metabolizmu pierwszego przejścia i zapewnia powolne tempo wchłaniania narzucone przez szybkość przenoszenia przez skórę lub szybkość uwalniania preparatu w postaci plastra.
5. Podsumowanie
Dawka dożylna obciążająca jest określana na podstawie objętości dystrybucji:
Dawka obciążająca = pożądane stężenie x VD
Szybkość doustnej dawki podtrzymującej jest określana na podstawie klirensu i biodostępności oraz pożądanego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval