DISCUSSION
Several therapeutic options are available for treatment of extensive or refractoryAA. Należą do nich: kortykosteroidy śródskórne, miejscowe lub ogólnoustrojowe, minoksydyl, dithranol, miejscowe leki odczulające (DNCB, DPCP) oraz PUVA. Żadna z tych metod nie ma jednak udowodnionego działania leczniczego lub zapobiegawczego.6
Metotreksat (kwas 4-amino-N-metylopteroiloglutaminowy, MTX) jest antagonistą kwasu foliowego i pochodną aminopteryny.12MTX został zatwierdzony jako środek przeciwnowotworowy w 1953 r., a do leczenia łuszczycy w 1971 r.,13 MTX działa jako lek przeciwnowotworowy i jest stosowany w leczeniu wielu chorób skóry, takich jak łuszczyca, dermatozy pęcherzowe, zaburzenia spichrzania kolagenu, choroby naczyń, dermatozy neutrofilowe i atopowe zapalenie skóry.13Ostatnio stosuje się go w leczeniu AA, uzyskując zadowalające wyniki.8,9,10,11
W krążeniu 50% MTX jest związane z białkami. Wykazuje szczególne powinowactwo do hepatocytów, prekursorów szpiku, krwinek czerwonych i fibroblastów. Jest przekształcany do jego głównie aktywnego metabolitu poliglutaminianu, który utrzymuje się przez wiele miesięcy i pozwala na cotygodniowe dawkowanie.12,13 Wydalanie jest głównie nerkowe i, w mniejszym stopniu, żółciowe.13
Chociaż mechanizm działania MTX nie jest do końca poznany, wiadomo, że hamuje on enzym reduktazę dihydrofolianową, co prowadzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia zredukowanego folianu. Spadek ten hamuje metabolizm puryn i pirymidyn, a w konsekwencji syntezę kwasów nukleinowych, co powoduje działanie przeciwnowotworowe przy podawaniu dużych dawek.11 Poliglutaminiany MTX hamują również AICAR (5-aminoimidazolo-4-karboksyamidową rybonukleotydotideformylotransferazę), enzym biorący udział w syntezie puryn, co ostatecznie prowadzi do zwiększenia stężenia adenozyny, mediatora wielu przeciwzapalnych efektów MTX.Adenozyna jest uwalniana do przestrzeni pozakomórkowej i, wśród wielu działań przeciwzapalnych, hamuje akumulację białych krwinek, prowadzi do zmniejszenia syntezy TNF-α i IFN-γ oraz hamuje różne aktywności monocytów, makrofagów i limfocytów T12,13. To działanie może tłumaczyć działanie MTX w AA.
W tym badaniu MTX był stosowany w ciężkich postaciach AA (multifocal, universalis, totalis, anddiffuse) z dobrym skutkiem (>50% odrostu w 67,7% przypadków), z nielicznymi działaniami niepożądanymi.
Wyniki te są podobne do tych przedstawionych we wcześniejszych badaniach: Joly (2010) i Droitcourt(2012) odnotowali zadowalający odrost odpowiednio u 64% i 70% pacjentów.10,11 W badaniu przeprowadzonym u dzieci również nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych,z >50% odrostem u pięciu z 13 ocenianych pacjentów.11
Czynnikami związanymi z częstszym występowaniem odpowiedzi (choć nieistotnie) były płeć męska, wiek >40 lat, systemowe leczenie kortykosteroidami oraz kumulacyjna dawkaMTX wynosząca 1001-1500 mg. Inne czynniki, takie jak wieloogniskowość AA i czas trwania choroby<5 lat, były istotnie związane z odpowiedzią na leczenie, a zatem mogą być zdefiniowane jako wskaźniki lepszego rokowania. Bezpośredni związek między ciężkością AA a rokowaniem długoterminowym wykazano już wcześniej.4
Stosowanie kortykosteroidów systemowych w skojarzeniu z MTX w pierwszych miesiącach leczenia może maskować odpowiedź terapeutyczną. Niemniej jednak, podobnie jak w poprzednich badaniach, wiązało się to z poprawą odpowiedzi na leczenie, choć różnica ta nie była istotna w prezentowanej próbie.8,9,10,11
Główne krótkoterminowe działania niepożądane mają charakter hematologiczny, zwłaszcza pancytopenia. Inne działania niepożądane obejmują zapalenie błon śluzowych, owrzodzenia jamy ustnej i/lub przewodu pokarmowego, wysypkę, nadwrażliwość na światło, trądzik, łysienie, anoreksję, biegunkę, nudności i śródmiąższowe zapalenie płuc, szczególnie u pacjentów z hipoalbuminemią. Długotrwałe działania niepożądane dotyczą głównie wątroby i mogą wahać się od podwyższonego poziomu transaminaz do stłuszczenia wątroby i marskości wątroby.12,13 Inne długoterminowe działania niepożądane obejmują zwłóknienie płuc, nowotwory złośliwe (zwiększone ryzyko chłoniaka u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów) oraz zwiększone ryzyko choroby okluzyjnej naczyń (z powodu zwiększonego stężenia homocysteiny).12
Biorąc pod uwagę mechanizm działania (zarówno terapeutycznego, jak i toksycznego) MTX polegający na zubożeniu w foliany, przeprowadzono badania oceniające wpływ suplementacji kwasem foliowym lub kwasem folinowym podawanym po dawkach MTX; wszystkie wykazały zmniejszenie działań niepożądanych bez utraty skuteczności.13,15 W obecnym badaniu kwas foliowy podawano w dawce 5 mg raz do trzech razy w tygodniu.
Mielosupresja jest jednym z najbardziej przerażających działań niepożądanych MTX, zarówno ze względu na swoją częstość, jak i nieprzewidywalność. Łagodna do umiarkowanej leukopenia (najczęstszy objaw), małopłytkowość i niedokrwistość megaloblastyczna występują u 3-24% pacjentów.12 W naszej próbie u trzech pacjentów (9,7%) wystąpiła łagodna do umiarkowanej leukopenia, z poprawą po zwiększeniu suplementacji kwasem foliowym.
Ryzyko hepatotoksyczności zwiększa się w przypadku nadmiernego spożycia alkoholu, jednoczesnego leczenia retinoidami, cukrzycy lub otyłości.13,16 W prezentowanym badaniu u dwóch pacjentów doszło do zwiększenia aktywności transaminaz: u jednego z nich stwierdzono alkoholizm w wywiadzie (znany czynnik ryzyka), a drugi był jednocześnie leczony niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, które mogą zwiększać stężenie MTX w osoczu.17,18
Jeśli chodzi o bezpieczną dawkę kumulacyjną MTX, w większości badań nie stwierdzono objawów zwłóknienia przy dawkach kumulacyjnych w zakresie od 1 do 1,5 g. Dlatego pacjenci z prawidłowymi wynikami badań podstawowych i bez czynników ryzyka nie muszą być poddawani biopsji wątroby do czasu osiągnięcia tej dawki.19,20,21,22 Ryzyko najwyraźniej pozostaje małe (<2,6%) aż do dawek kumulacyjnych wynoszących 4 g.23 Ponadto małe dawki (<20 g/tydzień) wiążą się z mniejszym ryzykiem.23 W piśmiennictwie częstość występowania zwłóknienia wątroby waha się od 5,7% do 71,8%. Ta ogromna zmienność uniemożliwia ilościowe określenie ryzyka zwłóknienia.24
Ocena włóknienia wątroby może być przeprowadzona za pomocą metod inwazyjnych (biopsja) i nieinwazyjnych (USG, Fibroscan, markery w surowicy).25,26 W obecnym badaniu u trzech pacjentów z dawką kumulacyjną >2 g wykonano biopsję wątroby, która nie wykazała zmian.
W naszej próbie średnia dawka terapeutyczna MTX wynosiła około 20 mg, a dawka wymagana do wystąpienia odrostu wynosiła 180 mg, tj, początek odpowiedzi trwał około 9 tygodni (2,1 miesiąca). Joly (2010) i Droitcourt (2012) podali podobne czasy do wystąpienia odpowiedzi: odpowiednio 2,5 i 3 miesiące.9,10 Większość pacjentów z >50% odrostem otrzymywała dawki kumulacyjne w zakresie 1000-1500 mg (87%), co sugeruje, że poziom dawki musi być osiągnięty, zanim będzie można ocenić odpowiedź terapeutyczną.
W poprzednim badaniu stwierdzono 80% odsetek nawrotów u pacjentów leczonych MTX, u których wystąpił odrost.9 W naszej próbie, nawrót wystąpił u 33,3% (n=7) pacjentów z >50% odrostem (n=21) i u 20% pacjentów z >75% odrostem. U jednego pacjenta wystąpił nawrót choroby podczas leczenia, u trzech w momencie odstawienia leku (po zmniejszeniu dawki do <7,5 mg/tydzień), a u trzech średnio 6,3 miesiąca po odstawieniu MTX, co sugeruje, że dawka MTX 7,5 mg/tydzień jest dobrym poziomem do określenia czasu odstawienia leku lub minimalnej skutecznej dawki dla utrzymania remisji.