Statyny są inhibitorami reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A, enzymu, który katalizuje etap końcowy szlaku biosyntezy cholesterolu. Jako klasa, statyny należą do najczęściej przepisywanych leków na całym świecie. Pierwszą statynę wprowadzono w 1987 roku – była to lubwastatyna; od tego czasu w praktyce klinicznej stosowano simwastatynę, prawastatynę, fluwastatynę, atorwastatynę, ceriwastatynę, rosuwastatynę i pitawastatynę (Livalo, Kowa).1 Ceriwastatynę wycofano z rynku w 2001 roku z powodu dużego ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Statyny są obecnie zatwierdzone i stosowane w celu redukcji podwyższonego stężenia cholesterolu i zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Ponadto coraz więcej danych wskazuje na korzystne działanie statyn w demencji, raku wątrobowokomórkowym i neoplazji okrężnicy.2,3 W kilku badaniach populacyjnych wykazano, że stosowanie statyn wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem raka przełyku i żołądka.4,5 Stosowanie statyn wiąże się również z lepszą odpowiedzią na leczenie interferonem przewlekłego zapalenia wątroby typu C oraz obniżeniem ciśnienia wrotnego u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym i zespołem metabolicznym.6-8
Badania kliniczne wykazały, że stosowanie statyn wiąże się z podwyższeniem stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy u około 3% osób przyjmujących te leki. Takie podwyższenia nie są istotne klinicznie w zdecydowanej większości przypadków; w istocie, poziomy ALT przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (ULN) są obserwowane jedynie u niewielkiej mniejszości pacjentów. Przy dalszym stosowaniu leku łagodne podwyższenie aminotransferaz w surowicy na ogół ustępuje. Zjawisko to, obserwowane w przypadku wielu leków, nie jest dobrze poznane, ale zostało nazwane adaptacją.
Klinicznie istotne polekowe uszkodzenie wątroby (drug-induced liver injury, DILI) jest bardzo rzadkie w przypadku stosowania statyn. Wzorce nieprawidłowości wątrobowych obserwowanych podczas stosowania statyn obejmują: (1) bezobjawowe podwyższenie ALT: zwykle przemijające i łagodne (ALT <3 x ULN), jak już opisano; (2) zapalenie wątroby: z ALT >3 x ULN i klinicznymi objawami choroby wątroby; (3) cholestatyczne lub mieszane zapalenie wątroby: z rozwojem żółtaczki; i (4) DILI związane z autoprzeciwciałami z obecnością przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i przeciwciał przeciw mięśniom gładkim lub przeciwciał przeciwmitochondrialnych z lub bez komórek plazmatycznych w biopsji wątroby. Ostra niewydolność wątroby (ALF) rozwija się u bardzo małej mniejszości osób przyjmujących statyny; w rzeczywistości częstość występowania nie różni się od częstości w populacji ogólnej.9 Całkowite ryzyko DILI związane ze stosowaniem statyn szacuje się na około 1 na 100 000, a szacowane ryzyko ALF na około 1 na 1 000 000. Statyny są często stosowane u pacjentów z cukrzycą, która sama w sobie jest czynnikiem ryzyka wystąpienia ALF. W niedawnej analizie amerykańskiej bazy danych DILIN (drug-induced liver injury network)10 (obserwacje niepublikowane) zidentyfikowano 22 przypadki definitywnego, wysoce prawdopodobnego lub prawdopodobnego DILI wywołanego przez statynę. Dwanaście (55%) z 22 przypadków miało charakter głównie wątrobowokomórkowy, a 10 (45%) z 22 to przypadki cholestatyczne lub mieszane.
Statyny były stosowane u pacjentów z podstawową chorobą wątroby. Analiza post hoc badania GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) wykazała zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i chorobą wieńcową, którzy byli leczeni atorwastatyną.11 Korzyści sercowo-naczyniowe były większe u osób z podwyższonym wyjściowym stężeniem aminotransferaz. Być może nieco zaskakująco, stosowanie statyny wiązało się ze zmniejszeniem średniego stężenia aminotransferaz w surowicy u tych pacjentów.
We wcześniejszym kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu ustalono bezpieczeństwo i skuteczność statyn u pacjentów z dobrze wyrównaną przewlekłą chorobą wątroby. Ogólnie rzecz biorąc, u mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej statynę (prawastatynę) wystąpiło zwiększenie stężenia ALT w surowicy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (7,5% vs 12,5%; P=,13).12 W tym samym badaniu u osób przyjmujących statynę rzadziej dochodziło do progresji włóknienia wątroby. W kohorcie z niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby stosowanie statyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem nasilenia stłuszczenia wątroby.13
Kerzner i współpracownicy opisują ciekawy przypadek wywołanego przez statynę uszkodzenia wątroby o charakterze cholestatycznym, które powtórzyło się po ponownym podaniu tego samego leku.14 Statyny rzadko były włączane w patogenezę zespołu autoimmunologicznego zapalenia wątroby.15 U pacjentów z przewlekłym DILI (nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych przez ponad 6 miesięcy) występowały dość wysokie miana markerów autoimmunologicznych (ANA i przeciwciała przeciwko mięśniom gładkim). Ocena przyczynowości u pacjentów z podejrzeniem DILI może być bardzo trudna, a diagnostyka różnicowa obejmuje ostre wirusowe zapalenie wątroby (A, B, C, D i E), cytomegalię i wirus opryszczki pospolitej (herpes simplex virus, HSV). Chociaż ostry HSV wydaje się bardzo mało prawdopodobny u pacjenta opisanego przez Kerznera i współpracowników,14 nie wykluczono zapalenia wątroby typu E. W niedawnej publikacji DILIN zidentyfikowano kilka przypadków zapalenia wątroby typu E, o których początkowo sądzono, że są spowodowane DILI.16 Oceniając niewyjaśnione zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych podczas stosowania statyn, należy również wykluczyć bóle mięśniowe i zapalenie mięśni, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia aminotransferaz w surowicy, głównie aminotransferazy asparaginianowej, ale z dużo większym zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy.
Podsumowując, statyny są ogólnie bezpiecznymi i skutecznymi lekami o udowodnionym korzystnym wpływie nie tylko na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego, ale również na zapobieganie różnym nowotworom i zespołowi metabolicznemu. Sugeruje się, że praktycznie wszyscy dorośli w krajach rozwiniętych powinni przyjmować statyny. Jako klasa leków charakteryzują się one niskim ryzykiem zdarzeń niepożądanych, a korzyści przeważają nad ryzykiem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii sprawdzić poziom enzymów wątrobowych i CPK. Nie zaleca się jednak rutynowego monitorowania prób wątrobowych w trakcie leczenia. Badania takie należy wykonywać tylko w przypadku wystąpienia objawów lub oznak sugerujących możliwość uszkodzenia wątroby. U pacjentów, u których wystąpi żółtaczka lub inne ogólnoustrojowe objawy lub oznaki podejrzewane o związek ze stosowaniem statyny, zasadniczo nie zaleca się ponownego podawania tego samego leku. Po ustąpieniu ostrego uszkodzenia można rozważyć zastosowanie innej statyny w przypadku wyraźnych wskazań, takich jak podwyższone stężenie cholesterolu w surowicy, ale z uważnym i częstym monitorowaniem prób wątrobowych, szczególnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.