Konsekwentnie cytowane jako jedno z największych odkryć współczesnej medycyny, znieczulenie ogólne zyskało powszechny szacunek i akceptację dla swojej niezwykłej zdolności do bezpiecznego pozbawiania osoby przytomności, bez niczego, co można by potem pokazać, poza krótkotrwałym kacem. Jednak mniej więcej dziesięć lat temu badania zaczęły podważać założenie, że mózg po znieczuleniu ogólnym powraca do swojego pierwotnego, nieskazitelnego stanu. Możliwość wystąpienia długotrwałych zmian w funkcjonowaniu mózgu nigdzie nie jest tak niepokojąca, jak w przypadku konieczności przeprowadzenia u niemowlęcia zabiegu wymagającego znieczulenia ogólnego. Gromadzące się dane przedkliniczne wskazują, że ekspozycja na powszechnie stosowane środki znieczulenia ogólnego w kluczowych okresach rozwoju mózgu może prowadzić do neurodegeneracji apoptotycznej, utraty synaps oraz deficytów poznawczych i behawioralnych, które utrzymują się w miarę dojrzewania organizmu.1-4 Ponadto, noworodkowa ekspozycja na środki znieczulające zmienia neurogenezę i synaptogenezę u zwierząt,5-8 wskazując, że leki znieczulające wpływają na neuroplastyczność.9 Mózg jest najbardziej podatny na neurotoksyczność i neuroplastyczność w okresie wzrostu mózgu, który odpowiada krytycznemu okresowi synaptogenezy i zależnego od aktywności przycinania i kształtowania architektury synaptycznej.1,4 Ponieważ uważa się, że synaptogeneza u ludzi zachodzi między późną ciążą a 3 do 4 rokiem życia, to niemowlęta i noworodki, które wymagają znieczulenia ogólnego w tych latach, są potencjalnie zagrożone następstwami poznawczymi lub neurobehawioralnymi, jeśli dane dotyczące zwierząt można ekstrapolować na ludzi.
Twierdzenie to prowadzi nas do raportu Sprunga i wsp.10 w tym numerze Mayo Clinic Proceedings, który ujawnia związek między znieczuleniem ogólnym w okresie niemowlęcym a rozwojem zespołu deficytu uwagi/nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD). Badacze ci retrospektywnie przejrzeli zapisy szpitalne i szkolne dobrze scharakteryzowanej kohorty dzieci urodzonych w Rochester, MN, między 1976 i 1982. Odkryli, że skumulowana częstość występowania rozpoznania ADHD była ponad 2-krotnie większa do 19 roku życia wśród dzieci, które przeszły 2 lub więcej zabiegów wymagających znieczulenia ogólnego przed ukończeniem 2 roku życia (7,3% u dzieci nienarażonych vs 10,7% po 1 narażeniu vs 17,9% po ≥2 narażeniach).10 Dane z tej grupy badawczej i innych sugerowały już związek między znieczuleniem ogólnym w okresie niemowlęcym a trudnościami w uczeniu się w późniejszym okresie życia.11-13 Nowością w najnowszym badaniu Sprunga i wsp. jest jednak to, że jako pierwsze wskazuje ono na znieczulenie ogólne i operację jako czynniki ryzyka ADHD, najczęstszego zaburzenia neurobehawioralnego wieku dziecięcego. W zakresie, w jakim ADHD odzwierciedla dysfunkcję sieci korowych,14 to odkrycie podnosi na duchu możliwość, że wielokrotne procedury i znieczulenie ogólne przeprogramowują mózg niemowlęcia. W związku z tym, Sprung i wsp.10 dodają nowe paliwo do pożogi, która zakłada, że znieczulenie ogólne do operacji w niemowlęctwie przychodzi za cenę poznawczych i neurobehawioralnych zaburzeń w późniejszym życiu.
Praca Sprunga i wsp.10 opiera się na imponującym wachlarzu badań badaczy z Mayo Clinic zajmujących się tym tematem. Retrospektywnie, wielokrotnie wydobywali oni bazę danych z tej samej kohorty, aczkolwiek stosowali różne przedziały wiekowe (ekspozycja od 0-2 lub 0-4 roku życia) i punkty końcowe (upośledzenie uczenia się, różnie definiowane na podstawie wyników szkolnych, testów osiągnięć i/lub potrzeby zindywidualizowanego programu edukacyjnego; oraz upośledzenie neurobehawioralne, definiowane rygorystycznie na podstawie kryteriów badawczych dla ADHD).10-12 Niezależnie od wybranego wyniku neurorozwojowego, wyniki badań Mayo Clinic są uderzająco spójne: pojedyncza ekspozycja na znieczulenie ogólne podczas zabiegu chirurgicznego nie jest związana z niekorzystnym wynikiem poznawczym, ale ryzyko późniejszych zaburzeń poznawczych lub neurorozwojowych jest kilkakrotnie większe po wielokrotnych ekspozycjach.10-12 Inni badacze korzystający z administracyjnej bazy danych donoszą o podobnych związkach, przy czym dzieci objęte programem Medicaid, u których wykonano operację przepukliny pachwinowej, mają większe ryzyko rozpoznania zaburzeń zachowania.13,15
Nie wszystkie badania są jednak zgodne. Dane z Netherlands Twin Registry16 nie wykazały różnicy w wynikach testów osiągnięć grupowych między bliźniętami narażonymi i nie narażonymi, a w innym badaniu z Danii nie stwierdzono wpływu na wyniki w nauce w okresie dojrzewania operacji przepukliny przeprowadzonej u pacjenta w pierwszym roku życia w znieczuleniu ogólnym.17
Retrospektywne badania epidemiologiczne, takie jak badanie Sprunga i wsp. Stosując to podejście do badania zaburzeń uczenia się po operacji w znieczuleniu ogólnym, badacze z Mayo Clinic już znacznie poszerzyli naszą wiedzę, a obecne doniesienie przenosi nas dalej w sferę możliwych powiązań z zespołami emocjonalno-behawioralnymi.
Jednakże retrospektywne projekty wykorzystujące kliniczne lub administracyjne bazy danych są obciążone słabościami, które zostały uznane przez autorów, zarówno tutaj, jak i w ich poprzednich doniesieniach.10-12 Wśród obaw jest to, że kohorta badana przez Sprunga i wsp.10 została poddana operacji w znieczuleniu w latach 1976-1982. Od tego czasu wiele się zmieniło. Halotan, lotny środek znieczulający stosowany w kohorcie Mayo Clinic i innych z tamtej epoki, jest obecnie rzadko używany, a standardy opieki anestezjologicznej są takie, że niedostępne wówczas technologie monitorowania (pulsoksymetria w celu wykrycia hipoksji, kapnografia w celu zapobiegania hiperkarbii i hipokarbii oraz monitorowanie końcowego przepływu środka znieczulającego) są obecnie rutynowe. Ponadto, ponieważ niemowlęta płci męskiej wymagają operacji częściej niż niemowlęta płci żeńskiej, populacja eksponowana była nieproporcjonalnie męska (podobnie jak w większości dotychczasowych badań dotyczących operacji niemowląt w znieczuleniu). To uprzedzenie płci jest potencjalnie ważne, ponieważ mózg męski może być wewnętrznie bardziej podatny na pewne uszkodzenia niż mózg żeński, zarówno z powodu czynników zależnych od hormonów, jak i niezależnych od hormonów, a mężczyźni mają 3-krotnie wyższe ryzyko ADHD niż kobiety, niezależnie od ekspozycji na procedurę wymagającą znieczulenia ogólnego.18,19 Ponadto osoby z ADHD często mają trudności w nauce, co jeszcze bardziej komplikuje obraz. Sprung i wsp.10 skorygowali płeć w swoim modelu statystycznym i przeanalizowali podgrupę pacjentów z ADHD bez zaburzeń uczenia się i nadal stwierdzili związek między wielokrotną ekspozycją na procedury ze znieczuleniem ogólnym i ADHD, ale pacjenci i kontrole nie były dopasowane prospektywnie na tych zmiennych.
To, co wszyscy chcą wiedzieć, oczywiście, to czy operacja ze znieczuleniem ogólnym powoduje zaburzenia uczenia się i / lub ADHD. Niestety, praca ani Sprunga i wsp.10 ani innych stosujących podobne metody10-13,15,17 nie może dać ostatecznej odpowiedzi, ponieważ projekty badań nie są w stanie oddzielić istniejącej wcześniej skłonności do zaburzeń poznawczych i neurorozwojowych wśród dzieci wymagających operacji w znieczuleniu od wpływu znieczulenia ogólnego i samej operacji. Jednak odkrywcze jest to, że częstość występowania ADHD w tym badaniu, a zaburzenia uczenia się w innych, jest wyższa tylko u niemowląt, które miały 2 lub więcej procedur wymagających znieczulenia. Zdrowe niemowlęta rzadko potrzebują operacji ze znieczuleniem ogólnym raz na 2 lata, nie mówiąc już o 2 lub więcej razy. Spośród 350 dzieci, u których w raporcie Sprunga i wsp.10 przeprowadzono operację ze znieczuleniem, tylko 64 (18%) należało do kategorii wielokrotnych ekspozycji. W związku z tym należy zachować ostrożność przy wyciąganiu wniosków na temat związku operacji ze znieczuleniem w okresie niemowlęcym z długotrwałą niepełnosprawnością, gdy kohorta jest tak mała. Co więcej, dziecko wymagające wielu zabiegów z użyciem środków znieczulenia ogólnego w pierwszych 2 latach życia prawdopodobnie różni się fenotypowo od dzieci nienarażonych (np. dzieci narażone miały niższą masę urodzeniową i wiek ciążowy oraz więcej chorób współistniejących niż dzieci nienarażone). Czy mamy do czynienia z problemem kury czy jaja? Czy operacje w znieczuleniu powodują problemy poznawcze i neurorozwojowe u dzieci, czy też niemowlęta wymagające wielu zabiegów mają te problemy ab initio? Obecnie prowadzone prospektywne, randomizowane badania najprawdopodobniej pomogą rozwikłać te kwestie, ale nie w ciągu co najmniej 5 lat.
Wielokrotne zabiegi z użyciem środków znieczulających oznaczają również większą ekspozycję na leki. Z pewnością wszystkie oczy – i wina – były do tej pory skierowane na środki znieczulające, i to nie bez powodu. Jak wspomniano, dane pochodzące od zwierząt, w tym od ssaków naczelnych, konsekwentnie i przekonująco wykazują, że znieczulenie ogólne bez operacji w krytycznym okresie rozwoju mózgu może zmienić jego strukturę i funkcję.1-8 Dane przedkliniczne potwierdzają również tezę, że dłuższe ekspozycje i kombinacje leków, warunki często replikowane klinicznie, są gorsze pod względem neurodegeneracji niż pojedyncze, krótkie ekspozycje. Tak więc, leki znieczulające i uspokajające nie są w żaden sposób wykluczone jako potencjalne neurotoksyny rozwojowe, szczególnie gdy wymagana jest długa lub wielokrotna ekspozycja na środki znieczulające. Jednak nikt nie otrzymuje znieczulenia ogólnego dla samej przyjemności. Powodem długich lub wielokrotnych ekspozycji na znieczulenie są długie lub wielokrotne procedury. Te z kolei zwykle odzwierciedlają bardziej skomplikowaną chorobę chirurgiczną. Tak więc, jak ostrożnie zauważają Sprung i wsp.10, sama operacja (i inne szkodliwe procedury) musi być uwzględniona w równaniu ryzyka.
Chirurgia jest atakiem sensorycznym. Jest to niepokojące u niemowląt, ponieważ we wczesnym dzieciństwie doświadczenia sensoryczne są ważnym czynnikiem wpływającym na kształtowanie się mózgu. W żadnym momencie mózg nie jest bardziej plastyczny i wrażliwy na wpływy sensoryczne i środowiskowe niż w tak zwanym okresie krytycznym, kiedy to proste manewry sensoryczne (np. zamykanie oczu lub przycinanie wąsów u nowonarodzonych gryzoni) dogłębnie i trwale zmieniają fizyczną strukturę i okablowanie mózgu.20 Środki uspokajające i znieczulenie ogólne mogą również być zdolne do wywoływania takich zmian, ale także inne zdarzenia, które mają miejsce w czasie choroby noworodka, hospitalizacji i operacji.
Stres, ból i stan zapalny natychmiast przychodzą na myśl. U zwierząt stres w okresie noworodkowym wpływa na strukturę i funkcję mózgu poprzez zmniejszenie czynników neurotroficznych, neurogenezy i tworzenia synaps.21 Podobnie, szkodliwe bodźce we wczesnym okresie życia zwiększają wrażliwość na ból i przebudowują drogi bólowe.22 Zapalenie jest szczególnie niepokojące. Procedury inwazyjne powodują uszkodzenie tkanek, co wywołuje zarówno obwodowe, jak i centralne reakcje zapalne, w tym wzrost cytokin, takich jak interleukina 1β i czynnik martwicy nowotworów α w osoczu, płynie mózgowo-rdzeniowym i mózgu oraz zwiększa reaktywność komórek immunokompetentnych w mózgu.23,24 Jest to ważne, ponieważ białka prozapalne modulują plastyczność synaptyczną i odgrywają główną rolę w kształtowaniu architektury synaptycznej podczas rozwoju.25 Istotnie, noworodkowa infekcja bakteryjna przeprogramowuje mózg w taki sposób, że pamięć zależna od hipokampa słabnie w wieku dorosłym w obliczu kolejnego wyzwania immunologicznego.26 Dowody kliniczne również potwierdzają tę koncepcję. Sepsa noworodkowa zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń neurorozwojowych w późniejszym okresie życia, stres w okresie niemowlęcym zwiększa podatność na deficyty poznawcze i dolegliwości neuropsychiatryczne w wieku dorosłym, a bolesne procedury w okresie niemowlęcym, w tym zabiegi chirurgiczne, wiążą się z większą wrażliwością na ból i późniejszym zapotrzebowaniem na środki przeciwbólowe.27-29 Nie dowodzi to, że szkodliwe procedury powodują późniejsze zaburzenia neurobehawioralne, tak samo jak dane wskazujące na związek z narażeniem na znieczulenie ogólne, ale koncepcja ta pasuje do dominującego poglądu, że wiele zaburzeń neuropsychiatrycznych, które ujawniają się w późniejszym życiu, ma swoje źródła w programowaniu rozwojowym przez wydarzenia środowiskowe w niemowlęctwie.30 Dlatego rozsądne wydaje się myślenie o chirurgii i innych procedurach wywołujących stres lub ból, wraz ze środkami znieczulenia ogólnego, które czynią je znośnymi, jako o wydarzeniach środowiskowych, które, podobnie jak wiele innych, indywidualnie lub razem przeprogramowują mózg niemowlęcia.
Ta koncepcja ma ważne implikacje dla zrozumienia i potencjalnego łagodzenia zaburzeń poznawczych i neurobehawioralnych związanych z chirurgią i znieczuleniem u niemowląt. Choćby dlatego, że pozwala nam wyjść poza wąską perspektywę, że jeśli będziemy tylko majstrować przy warunkach znieczulenia, problem sam się rozwiąże. Biorąc pod uwagę dowody laboratoryjne na neurodegenerację i neuroplastyczność indukowane znieczuleniem oraz świadomość, że niektóre środki anestetyczne (np. agonista receptorów α2-adrenergicznych deksmedetomidyna i ksenon) są mniej neurotoksyczne niż inne,31,32 warunki znieczulenia mogą być ważne. W związku z tym warto rozważyć zmiany w praktyce związane z postępowaniem anestezjologicznym; ponieważ jednak dotyczą one tylko niewielkiego, ograniczonego czasowo aspektu większego problemu, mogą być niewystarczające do istotnej poprawy wyników poznawczych i neurobehawioralnych u niemowląt poddawanych wielokrotnym operacjom w znieczuleniu ogólnym.
Rozważając powagę domniemanego problemu i złożoność rozwoju ludzkiego mózgu, opowiadamy się za przyjęciem szerszej perspektywy. Niemowlę zarządzanie ból zasługuje na uwagę, podobnie jak tanie, niskie ryzyko, nietechniczne interwencje mające na celu zminimalizowanie hałasu, zmniejszenie zakłóceń snu i ograniczenie okresów separacji matki (co jest jednym z najsilniejszych stresorów niemowlęctwa). Niektóre z nich są testowane na oddziałach intensywnej terapii noworodków, gdzie poprawa wyników neurorozwojowych wcześniaków jest wyzwaniem, a doświadczenie to może być przydatne w pracy z noworodkami z mniej poważnymi schorzeniami.33 Wreszcie, zakładając epigenetyczną rolę zapalenia, leki przeciwzapalne, w tym leki anestezjologiczne o silnym profilu przeciwzapalnym, mogą być drogą naprzód. Takie podejście okazało się ostatnio skuteczne w łagodzeniu krótkoterminowych zaburzeń uczenia się związanych z operacją kości piszczelowej u dorosłych gryzoni,23,24 ale nie wiadomo, czy byłoby korzystne w okresie neurorozwoju.
Dla rodziców, pracowników służby zdrowia i organów regulacyjnych wszystko to rodzi trudne pytania, na które nie ma łatwych odpowiedzi. Jednym z zachęcających wniosków z badań na ludziach, w tym badań Sprunga i wsp. jest to, że pojedyncza, stosunkowo krótka operacja z zastosowaniem znieczulenia ogólnego w okresie niemowlęcym wydaje się nie wpływać na późniejszy rozwój poznawczy i neurobehawioralny (chociaż pojedyncza, długa ekspozycja może być problematyczna).10-12 Ponieważ większość operacji u niemowląt jest krótka, jest to mile widziana i uspokajająca wiadomość dla rodziców stojących przed przerażającą perspektywą dziecka wymagającego znieczulenia ogólnego do zabiegu. W przeciwnym razie nadal pozostajemy w dużej mierze w niewiedzy.
Dopóki nie dowiemy się, czy wynik jest z góry przesądzony ze względu na charakterystykę pacjenta, czy też wpływają na niego specyficzne cechy znieczulenia i operacji oraz jakie mogą to być cechy, wysiłki zmierzające do uczynienia procedur wymagających znieczulenia ogólnego u niemowląt bezpieczniejszymi, bez względu na to, jak rozsądne i dobrze zamierzone, będą stąpać po miękkim gruncie. Dlatego też pilnie potrzebne są dodatkowe badania przedkliniczne i kliniczne, w tym prospektywne, randomizowane i kontrolowane badania oraz neuroobrazowanie struktury i funkcji mózgu niemowląt po zabiegach chirurgicznych i znieczuleniu. W międzyczasie należy zdać sobie sprawę z tego, że nadal nie ma dowodów na to, że ekspozycja noworodka na zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym powoduje niekorzystne wyniki neurorozwojowe u ludzi. Dlatego, oprócz podejmowania rozsądnych środków ostrożności (np. ekspozycja tak krótko, jak to możliwe, kontakt matki tak dużo, jak to możliwe), decyzja o kontynuacji operacji ze znieczuleniem u niemowlęcia jest najlepiej podjąć w oparciu o to, co wiadomo o wskazaniach do i korzyści z procedury i znieczulenia ogólnego, a nie to, co jest nieznane, ale obawy.