Mozaicyzm chromosomalny został pierwotnie zdefiniowany jako obecność komórek różniących się pod względem liczby chromosomów u tego samego osobnika. Chociaż mozaikowatość chromosomalna jest wielokrotnie rejestrowana podczas analizy cytogenetycznej, jednego z najczęstszych badań genetycznych w genetyce medycznej, jej znaczenie pozostaje zwykle niedoceniane. Niemniej jednak, w ciągu ostatniej dekady, coraz więcej badań wykazało, że mozaikowatość chromosomalna przyczynia się do ludzkiej różnorodności, chorób, wczesnego prenatalnego rozwoju mózgu i starzenia się. Jednak prawdziwe biomedyczne znaczenie mozaikowości chromosomalnej u ludzi jest słabo poznane.
Jedno z wcześniejszych badań opublikowanych w Molecular Cytogenetics przyniosło dowody na to, że mozaikowatość chromosomalna odgrywa rolę w generowaniu aneuploidii mejotycznej, znanej jako główna genetyczna przyczyna śmierci prenatalnej i wrodzonych wad rozwojowych/niepełnosprawności w uczeniu się. Badając chromosom 21 w komórkach jajnika normalnych płodów żeńskich, prof. Maj Hulten i jej współpracownicy byli w stanie doświadczalnie poprzeć swoją pierwotną hipotezę, sugerującą, że aneuploidia mejotyczna w ludzkich poczęciach jest wynikiem mozaicyzmu linii zarodkowej jajnika, który powstaje podczas normalnego rozwoju prenatalnego. Dane te dobrze pasują do obecnych koncepcji w biologii aneuploidii, zasadniczo zaczerpniętych z badań nad trisomią 21 (zespół Downa). Bardziej szczegółowo, ustalenia te mają potencjał, aby wyjaśnić efekt wieku matki, nawrót aneuploidii w kolejnych poczęć i nieprawidłowe wzorce rekombinacji matczynej wcześniej znaleźć poprzez analizy powiązań . Chociaż pomysł przedstawiony w tym artykule zrewolucjonizował nasze myślenie o matczynej mejotycznej aneuploidii sugerując mitotycznej aneuploidii leżeć na początku mejotycznej aneuploidii, nie było silne tło eksperymentalne dla tej hipotezy. Po pierwsze, ostatnio zauważono, że mozaikowatość chromosomalna jest częsta wśród płodów ludzkich, osiągając wskaźnik 25% w poronieniach samoistnych. Dodatkowo, znanym zjawiskiem jest ograniczenie mozaikowości chromosomalnej do określonej tkanki. Już w 1983 r. Kalousek i Dill opisali istnienie mozaicyzmu chromosomalnego ograniczonego wyłącznie do łożyska (confined placental mosaicism). Około rok temu wykazano, że somatyczna mozaikowatość chromosomalna ogranicza się do rozwijającego się ludzkiego mózgu w znacznej części normalnych ludzkich poczęć. Ponadto ustalono, że wzrost mozaikowej aneuploidii w rozwijającym się ludzkim mózgu jest integralnym składnikiem rozwoju ludzkiego prenatalnego ośrodkowego układu nerwowego .
W związku z tym można stwierdzić: (i) mozaicyzm chromosomalny jest niezwykle częsty u płodów ludzkich; (ii) mozaicyzm chromosomalny ogranicza się tak do tkanek pozazarodkowych (łożysko), jak do tkanek embrionalnych (ośrodkowy układ nerwowy i tkanka jajnikowa). Uzasadnione jest podejrzenie, że to ostatnie może być jednym z głównych źródeł patologii tkanek ludzkich lub chorób wieloukładowych (w tym wynikających z błędów mejotycznych), czego przykładem są publikacje M. Hulten i współpracowników oraz wcześniejsze publikacje. Aby zrozumieć, czy mozaicyzm chromosomalny może potencjalnie pośredniczyć w zróżnicowaniu międzykomórkowym (somatyczne warianty genomu u osób nie dotkniętych chorobą), należy odnieść się do badań przeprowadzonych w celu ujawnienia rzeczywistego wskaźnika zmienności liczby chromosomów między komórkami w nieuszkodzonych tkankach ludzkich (Tabela (Tabela1).1). Należy zauważyć, że prawie wszystkie tkanki, jeśli są dokładnie analizowane techniką cytogenetyki molekularnej, wykazują komórki aneuploidalne. Można więc podkreślić, że główną trudność w badaniach ukierunkowanych na ujawnienie skutków mozaicyzmu chromosomalnego stanowi określenie niepatogennego poziomu aneuploidii w tkance. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).
Table 1
Chromosomal mosaicism in presumably normal human tissues.
| Tissue | Description | |
| Ovarian tissues | Small, but significant proportion of aneuploid cells (trisomy 21) in ovarian tissues of normal female fetuses | |
| 15–20% of human oocytes | ||
| Sperm | 2–10% of spermatozoa (0.1–0.2% per chromosome) | |
| Chorionic villi | approaching 24% (~1% of aneuploid cells per chromosome) | |
| Fetal human brain | approaching 30% (~1.5 of aneuploid cells per chromosome) 35% including chromosomal mosaicism confined to the fetal brain | |
| Placenta | No generalized data; chromosomal mosaicism observed in ~2% of foetuses (9–11 weeks of gestation) referred to prenatal diagnosis | |
| Skin (adults) | 2,2% and 4,4% (in young and old individuals, respectively) | |
| Liver (adults) | ~3% | |
| Blood (adults) | 1–2% (randomly selected autosomes) and 3% (chromosome X) | |
| Adult human brain | 0.1–0.7% (autosomes and chromosome Y), 2% (chromosome X); z tendencją do zbliżania się do 10%, łącznie | |
Skupiając się na chorobach związanych z mozaikowatością chromosomalną, można zauważyć szerokie spektrum patologii związanej z tego typu somatycznymi wariantami genomowymi, od przypadków zespołów chromosomalnych do złożonych chorób neuropsychiatrycznych i immunologicznych . Prof. Hulten i współpracownicy dodali zespoły aneuploidii pochodzenia mejotycznego do „listy chorób związanych z mozaicyzmem chromosomalnym”. Ponadto sugeruje, że najczęstszą genetyczną przyczyną zgonów prenatalnych jest również mozaicyzm chromosomalny. Tabela22 zawiera przegląd aktualnej wiedzy na temat udziału mozaikowości chromosomalnej w śmiertelności prenatalnej i zachorowalności poporodowej u ludzi. Można stwierdzić, że ograniczenie mozaicyzmu chromosomalnego może być przyczyną dysfunkcji specyficznych dla danej tkanki, czego przykładem są choroby mózgu oraz tkanek płodowych mózgu i jajników. W związku z tym, próby określenia roli mozaicyzmu chromosomalnego w patologii człowieka powinny dotyczyć bezpośrednio tkanek objętych dysfunkcją. Niestety, ze względu na ograniczoną dostępność większości tkanek ludzkich do rozszerzonych badań genetycznych i złożoność molekularnych analiz cytogenetycznych niskiego poziomu aneuploidii, takie oceny są rzadkie. Dotychczas jedynie tkanki nerwowe i jajnikowe były oceniane technikami cytogenetyki molekularnej o wysokiej rozdzielczości. Niemniej jednak, tkanki (typy komórek) częściej wykorzystywane do badań cytogenetycznych (limfocyty krwi, fibroblasty skóry, kosmki kosmówki itp.) mogą również stanowić wsparcie dla hipotez sugerujących, że mozaicyzm chromosomalny jest możliwym mechanizmem genetycznym leżącym u podstaw różnych chorób człowieka. Co więcej, powiązane badania rzuciły światło na zrozumienie natury niektórych chorób monogenowych, które są obserwowane u mężczyzn pomimo śmiertelności (np. zespół Retta). Niezależnie od tych osiągnięć mozaicyzm chromosomalny jest nadal zjawiskiem słabo poznanym. Uznaje się, że jest to związane z problemami technicznymi napotykanymi podczas prób wykrywania mozaikowości chromosomalnej. Odnosz±c się do strony technicznej cytogenetycznej analizy molekularnych wariantów genomu somatycznego, można doj¶ć do smutnego wniosku, że obecne osi±gnięcia w tej dziedzinie s± nadmiernie doceniane, co prowadzi do spowolnienia badań nad wariantami genomu somatycznego. Patrz±c na ostatnie postępy w cytogenetyce interfazowej należy stwierdzić, że istniej± silne podstawy metodologiczne dla wysokorozdzielczych badań mozaicyzmu chromosomalnego. Na szczęście przykłady takich badań są obecne w dostępnej literaturze. W tym kontekście należy wspomnieć o opracowaniu techniki cytogenetyki molekularnej (interphase chromosome-specific multicolor banding) umożliwiającej wizualizację całego chromosomu interfazowego w komórce, czego przykładem jest Rysunek 1.1. Dlatego badacze zmienności genomu somatycznego muszą zwracać uwagę na te osiągnięcia cytogenetyki molekularnej.
Aneuploidia w płodowym mózgu człowieka. Międzyfazowe chromosomowe specyficzne wielobarwne pasmowanie (ICS-MCB) pozwalające na bar-kodowe malowanie całego chromosomu 9 w jego integralności; od lewej do prawej: monosomia, dysomia (normalne uzupełnienie chromosomalne) i trisomia (częściowo reprodukowane z Yurov et al. , artykuł typu open-access rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Attribution License).
Tabela 2
Obciążenie mozaikowatością chromosomalną w śmiertelności prenatalnej i zachorowalności poporodowej u ludzi
Tabela 2
Obciążenie mozaikowatością chromosomalną zachorowalności
| Kondycja/choroba | Description | |
| Spontaneous abortions | ~25% of all spontaneous abortions (~50% of spontaneous abortions with chromosome abnormalities) exhibit chromosomal mosaicism | |
| Chromosomal syndromes | 3–18% (depending on chromosome) | |
| Mental retardation and/or multiple congenital malformation | ~3.5% in institutionalized children | Vorsanova & Yurov, unpublished observations |
| Autism | 16% in children with autism (~10% X chromosome aneuploidy in male children) | |
| Schizophrenia | Mosaic aneuploidy of chromosomes 1, 18 and X in cells of the schizophrenia brain; mosaic X chromosome aneuploidy in blood lymphocytes | |
| Autoimmune diseases | Monosomy of chromosome X in systemic sclerosis (6.2% of cells) and autoimmune thyroid disease (4.3% of cells) | |
| Alzheimer disease | over 10% in brain cells; zwiększenie aneuploidii chromosomu 21 w komórkach mitotycznych (fibroblasty skóry lub limfocyty krwi) | |
| Aneuploidia mejotyczna | Chromosomalna mozaikowatość ograniczona do tkanek jajnika płodu może potencjalnie prowadzić do aneuploidii mejotycznej w poczęciach | |
Ponieważ mozaikowatość chromosomalna jest bardziej prawdopodobna do manifestacji jako aneuploidia, wydaje się ważne, aby rozgraniczyć sposób, w jaki aneuploidia występuje podczas ontogenezy lub „ścieżki aneuploidyzacji” (Rysunek (Rysunek2).2). Aktualne dane sugerują, że aneuploidyzacja jest procesem towarzyszącym rozwojowi człowieka. Będąc stanem niszczącym, aneuploidia powoduje śmierć prenatalną i/lub zespoły chromosomalne związane z poważnymi opóźnieniami rozwojowymi trudnymi do pogodzenia z życiem. Rozwój centralnego układu nerwowego człowieka wskazuje, że aneuploidia powinna zostać usunięta, chyba że dojdzie do wytworzenia stanu patogennego. W związku z tym proces „antyeuploidyzacji” (patrz legenda do ryciny 2)2) istnieje u ludzi, co jest wymagane, aby ludzkie poczęcie rozwinęło się w noworodka, a następnie, aby rozwijało się przez postnatalny okres życia. Jednakże „antyeuploidyzacja” wydaje się spowalniać podczas ludzkiego starzenia się, prawdopodobnie związanego ze starzeniem się lub nowotworzeniem. To ostatnie jest wspierane przez obecne koncepcje w badaniach nad rakiem i starzeniem się. Szlak aneuploidyzacji wydaje się więc być rodzajem uniwersalnej kaskady procesów, które prowadzą do chorób człowieka, w zależności od działania procesów opozycyjnych, które arbitralnie nazwaliśmy „anty-ianeuploidyzacją”. Przeciwnie, równowaga pomiędzy aneuploidyzacją i „antyeuploidyzacją” zapewnia organizmowi ludzkiemu normalny rozwój, chyba że „antyeuploidyzacja” ulegnie spowolnieniu (rysunek (rysunek2).2). Sugerujemy, że aneuploidyzacja tkanki powinna być kluczowym procesem do wytworzenia dysfunkcji. Będąc ograniczonym do określonej populacji komórek, prawdopodobnie powoduje tumorigenezę, podczas gdy cała tkanka dotknięta aneuploidią powinna ulec degeneracji. Częściowo potwierdzają to dane dotyczące chorób mózgu. Niezależnie od tego, takie przyciągające hipotezy dotyczące aneuploidyzacji, zakładające związek mozaicyzmu chromosomalnego z chorobami człowieka, są do sprawdzenia.
Nowoczesne koncepcje w biologii mozaicyzmu chromosomalnego: somatyczno-zarodkowy szlak aneuploidyzacji. Hipotezuje się, że prawidłowy rozwój prenatalny i postnatalny jest kwestią równowagi pomiędzy dwoma postępującymi procesami: aneuploidyzacja i „antyeuploidyzacja” (ta ostatnia jest arbitralnie objęta tym terminem, ponieważ nadal nie jest do końca jasne, jakie procesy leżą u podstaw usuwania komórek aneuploidalnych u ludzi). Zarodkowa aneuploidyzacja prowadzi do prenatalnej ¶mierci aneuploidalnych zarodków lub do zespołów chromosomalnych u noworodków. Aneuploidyzację obserwuje się w tkankach linii germinalnej płodu oraz w mózgu płodu. Może ona, jeśli nie zostanie usunięta, prowadzić do powstania tkankowo specyficznego mozaicyzmu chromosomalnego, który może leżeć u podstaw patogenezy chorób mózgu zarówno w dzieciństwie, jak i w wieku dorosłym. Może to być również przyczyną aneuploidyzacji germinalnej (wspomnianej wcześniej). Sugeruje się, że aneuploidyzacja w wieku dorosłym (w niektórych przypadkach w dzieciństwie) jest kluczowym procesem nowotworzenia i starzenia się. Prawdopodobnie wynika to z zależnego od wieku/środowiska hamowania procesów „anty-aneuploidyzacyjnych”.
Raport, który zainspirował niniejszy komunikat dotyczy podstawowej strony badań nad mozaikowością chromosomową. Jednak w Molecular Cytogenetics opublikowano szereg oryginalnych badań, które zwróciły uwagę na praktyczną stronę mozaikowatości chromosomowej. Wykazały one, że mozaikowatość chromosomalna jest istotnym zjawiskiem często spotykanym w badaniach nad małymi supernumerarnymi chromosomami markerowymi (sSMC). Ponadto, dostarczyły dowodów na to, że mozaikowe rearanżacje chromosomów strukturalnych mogą występować częściej, niż wcześniej uznano. W świetle badań nad sSMC należy dodatkowo wspomnieć, że mozaicyzm chromosomalny może mieć charakter kryptyczny i dynamiczny. Pierwszy z nich jest określany jako występowanie bardziej złożonych mozaik niż ujawnione po kariotypowaniu. Drugi to występowanie nowych zaburzeń genetycznych z już nieprawidłowej komórki lub mozaicyzm wynikający z osobliwości behawioralnych rearanżowanego chromosomu. Te dwa rodzaje mozaicyzmu chromosomalnego wymagają zastosowania technik cytogenetyki molekularnej o wysokiej rozdzielczości, tj. subcenM-FISH lub multicolor banding (MCB). Prowadzi nas to ponownie do technicznej strony wykrywania mozaikowatości chromosomowej i zmusza do ponownego stwierdzenia, że badanie mozaikowatości chromosomowej bez uwzględnienia nowych technik cytogenetyki molekularnej jest praktycznie bezużyteczne. Należy tu wspomnieć o metodach przesiewowych o wysokiej rozdzielczości genomu opartych na array-CGH. Takie molekularne techniki cytogenetyczne są niezwykle skuteczne w wyznaczaniu punktów przełomu chromosomalnego, identyfikacji nowych zespołów mikrodelecji oraz odkrywaniu zmian genomowych w zdrowiu i chorobie. Powiązane możliwości sprawiły, że techniki oparte na tablicach-CGH są niemal najbardziej popularne w obecnej genetyce medycznej. Są one jednak mało przydatne (lub wręcz całkowicie niemożliwe do zastosowania) do wykrywania niskiego poziomu, kryptycznego i dynamicznego mozaicyzmu. W związku z tym, badania genomowe z wykorzystaniem matrycy-CGH pomijają przypadki mozaicyzmu chromosomalnego. Punkt ten powinien być brany pod uwagę przez badaczy planujących badanie tego typu międzykomórkowych (somatycznych) wariantów genomowych.
Podsumowując nasz przegląd mozaicyzmu chromosomalnego w świetle najnowszych osiągnięć biomedycznych, należy podkreślić kilka kwestii: (i) wariacje międzykomórkowe manifestujące się jako mozaikowatość chromosomalna są prawdopodobnie zaangażowane w różnorodność genetyczną; (ii) znaczna część ludzkich stanów patogennych jest związana z mozaikowatością chromosomalną; (iii) mozaikowatość chromosomalna jest wciąż niedocenianym zjawiskiem biomedycznym, które wymaga dodatkowych ocen ; (iv) obecna cytogenetyka molekularna posiada wystarczająco potężne narzędzia do ujawnienia roli mozaikowatości chromosomalnej. Razem sugeruje to, że przyszłe badania biomedyczne powinny obejmować badania nad mozaikowością chromosomalną, które mają potencjał, aby dać nam nowy wgląd w patobiologię chorób człowieka i pomóc w naszym zrozumieniu międzykomórkowych zmian genomowych.