Wiadomo, że wiele produktów leczniczych wpływa na metabolizm repaglinidu. Dlatego lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwe interakcje: Dane in vitro wskazują, że repaglinid jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, ale także przez CYP3A4. Dane kliniczne u zdrowych ochotników potwierdzają, że CYP2C8 jest najważniejszym enzymem biorącym udział w metabolizmie repaglinidu, a CYP3A4 odgrywa niewielką rolę, jednak względny udział CYP3A4 może być zwiększony, jeśli CYP2C8 jest zahamowany. W związku z tym metabolizm, a tym samym klirens repaglinidu, może być zmieniany przez substancje, które wpływają na te enzymy cytochromu P-450 poprzez ich hamowanie lub indukcję. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z repaglinidem inhibitorów CYP2C8 i 3A4. Na podstawie danych in vitro, repaglinid wydaje się być substratem aktywnego wychwytu wątrobowego (białko transportujące aniony organiczne OATP1B1). Substancje, które hamują OATP1B1 mogą również potencjalnie zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, jak wykazano w przypadku cyklosporyny (patrz poniżej).Następujące substancje mogą nasilać i (lub) przedłużać działanie hipoglikemizujące repaglinidu: Gemfibrozil, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporyna, deferazyroks, klopidogrel, inne substancje przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (MAOI), nieselektywne substancje blokujące receptory beta, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, NLPZ, oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne.Jednoczesne stosowanie gemfibrozilu (600 mg dwa razy na dobę), inhibitora CYP2C8, i repaglinidu (pojedyncza dawka 0,25 mg) powodowało 8,1-krotne zwiększenie AUC repaglinidu i 2,4-krotne zwiększenie Cmax u zdrowych ochotników. Okres półtrwania został wydłużony z 1,3 godziny do 3,7 godziny, co spowodowało prawdopodobnie nasilenie i przedłużenie działania obniżającego stężenie glukozy we krwi repaglinidu, a stężenie repaglinidu w osoczu po 7 godzinach było 28,6-krotnie zwiększone przez gemfibrozil. Jednoczesne stosowanie gemfibrozilu i repaglinidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie trimetoprimu (160 mg dwa razy na dobę), umiarkowanego inhibitora CYP2C8, i repaglinidu (pojedyncza dawka 0,25 mg) zwiększało AUC, Cmax i t½ repaglinidu (odpowiednio 1,6-krotnie, 1,4-krotnie i 1,2-krotnie), bez istotnego statystycznie wpływu na stężenie glukozy we krwi. Ten brak efektu farmakodynamicznego obserwowano przy stosowaniu subterapeutycznej dawki repaglinidu. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego połączenia nie został ustalony dla dawek większych niż 0,25 mg dla repaglinidu i 320 mg dla trimetoprimu, należy unikać jednoczesnego stosowania trimetoprimu z repaglinidem. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi i prowadzić ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4).Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, ale także CYP2C8, działa zarówno jako induktor, jak i inhibitor metabolizmu repaglinidu. Siedmiodniowe wstępne leczenie ryfampicyną (600 mg), a następnie jednoczesne podawanie repaglinidu (pojedyncza dawka 4 mg) w siódmym dniu powodowało zmniejszenie AUC o 50% (efekt połączonej indukcji i inhibicji). Gdy repaglinid podawano 24 godziny po ostatniej dawce ryfampicyny, obserwowano 80% zmniejszenie AUC repaglinidu (efekt samej indukcji). Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i repaglinidu może zatem wywołać potrzebę dostosowania dawki repaglinidu, które powinno być oparte na starannie monitorowanych stężeniach glukozy we krwi zarówno podczas rozpoczynania leczenia ryfampicyną (ostre zahamowanie), po podaniu dawki (mieszane zahamowanie i indukcja), po odstawieniu (sama indukcja) oraz do około dwóch tygodni po odstawieniu ryfampicyny, kiedy nie występuje już indukcyjne działanie ryfampicyny. Nie można wykluczyć, że inne substancje indukujące, np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca, mogą mieć podobne działanie.Wpływ ketokonazolu, prototypu silnych i kompetycyjnych inhibitorów CYP3A4, na farmakokinetykę repaglinidu badano u zdrowych osób. Jednoczesne podawanie 200 mg ketokonazolu powodowało 1,2-krotne zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC i Cmax), przy czym profile stężeń glukozy we krwi były zmienione o mniej niż 8% podczas jednoczesnego podawania (pojedyncza dawka 4 mg repaglinidu). Jednoczesne podawanie 100 mg itrakonazolu, inhibitora CYP3A4, było również badane u zdrowych ochotników i powodowało zwiększenie AUC o 1,4-krotność. Nie zaobserwowano znaczącego wpływu na stężenie glukozy u zdrowych ochotników. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie 250 mg klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4 o silnym mechanizmie działania, nieznacznie zwiększało stężenie repaglinidu (AUC) o 1,4-krotnie i Cmax o 1,7-krotnie oraz zwiększało średnie przyrostowe AUC insuliny w surowicy o 1,5-krotnie i stężenie maksymalne o 1,6-krotnie. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest jasny.W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie repaglinidu (pojedyncza dawka 0,25 mg) i cyklosporyny (dawka wielokrotna w wysokości 100 mg) zwiększało AUC i Cmax repaglinidu odpowiednio około 2,5-krotnie i 1,8-krotnie. Ponieważ interakcja nie została ustalona dla dawek repaglinidu większych niż 0,25 mg, należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i repaglinidu. Jeśli połączenie wydaje się konieczne, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu (30 mg/kg/dobę, 4 dni), umiarkowanego inhibitora CYP2C8 i CYP3A4, oraz repaglinidu (pojedyncza dawka, 0.5 mg) powodowały zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej repaglinidu (AUC) do 2,3-krotności (90% CI ) wartości kontrolnych, 1,6-krotne (90% CI ) zwiększenie Cmax oraz niewielkie, istotne zmniejszenie wartości stężenia glukozy we krwi. Ponieważ interakcja nie została ustalona dla dawek większych niż 0,5 mg repaglinidu, należy unikać jednoczesnego stosowania deferazyroksu z repaglinidem. Jeśli połączenie wydaje się konieczne, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).W badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu (w dawce obciążającej 300 mg), inhibitora CYP2C8, zwiększało ekspozycję na repaglinid (AUC0∞) 5,1-krotnie, a dalsze podawanie (w dawce dobowej 75 mg) zwiększało ekspozycję na repaglinid (AUC0∞) 3,9-krotnie. Obserwowano niewielkie, istotne zmniejszenie wartości stężenia glukozy we krwi. Ponieważ profil bezpieczeństwa jednoczesnego leczenia nie został ustalony u tych pacjentów, należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu i repaglinidu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy prowadzić staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i ścisłą obserwację kliniczną (patrz punkt 4.4).Produkty lecznicze blokujące receptory beta mogą maskować objawy hipoglikemii.Jednoczesne podawanie cymetydyny, nifedypiny, estrogenów lub symwastatyny z repaglinidem, będących substratami CYP3A4, nie zmieniało znacząco parametrów farmakokinetycznych repaglinidu.Repaglinid nie miał istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne digoksyny, teofiliny lub warfaryny w stanie stacjonarnym, po podaniu zdrowym ochotnikom. Nie jest zatem konieczne dostosowanie dawkowania tych związków podczas jednoczesnego stosowania z repaglinidem.Następujące substancje mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące repaglinidu: doustne środki antykoncepcyjne, ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy i leki sympatykomimetyczne.W przypadku podawania lub odstawienia tych leków pacjentowi otrzymującemu repaglinid, należy go uważnie obserwować pod kątem zmian w kontroli glikemii.Gdy repaglinid jest stosowany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które są wydzielane głównie przez żółć, jak repaglinid, należy rozważyć wszelkie potencjalne interakcje.
Populacja pediatryczna
Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.