Pacjent 3.Wcześniej zdrowy 35-letni mężczyzna z Indii został przyjęty na oddział ratunkowy w styczniu 2009 roku z 72-godzinnym wywiadem gorączki (38,9°C) i bólu w klatce piersiowej. Przy przyjęciu wystąpiła duszność z hipoksemią i tachypnea (PO2 5,9 kPa i częstość akcji serca 117 uderzeń na minutę). We wstępnych badaniach laboratoryjnych stwierdzono leukopenię (2,2 × 109/litr z 1,9 × 109/litr PMN), stężenie białka C-reaktywnego 193 mg/litr oraz ujemne wyniki badań moczu na obecność antygenu pneumokokowego. Rozpoczęto leczenie amoksycyliną-klawulanianem (1 g co 8 h) i ofloksacyną (200 mg co 12 h). U chorego szybko wystąpił zespół ostrej niewydolności oddechowej wymagający wentylacji nieinwazyjnej oraz kwasica mleczanowa (2,4 mmol/l). W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono obustronne zapalenie płuc bez wysięku w jamie opłucnej. Tomografia komputerowa potwierdziła obustronne zapalenie płuc z towarzyszącymi rozsianymi zmianami martwiczymi (ryc. 3). Bronchoskopia wykazała krwotoczny płyn w pęcherzykach płucnych. Z płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego w czystej hodowli wyhodowano S. aureus wrażliwy na metycylinę i klindamycynę (108 CFU/ml); MIC dla wankomycyny wynosił 1,5 mg/litr. W 2. dobie izolat okazał się nosicielem genów PVL. Ten szczep MSSA był szczepem ST217 i należał do kompleksu klonalnego 22 (CC22). Antybiotykoterapię zmieniono na linezolid (600 mg co 12 h), klindamycynę (600 mg co 8 h) i ofloksacynę (200 mg co 12 h) oraz IVIg (Tegeline w dawce 1 g/kg/dobę przez trzy kolejne dni). Stan chorego uległ poprawie, odstawiono wspomaganie oddychania. Równocześnie poprawiły się wyniki badań laboratoryjnych: liczba leukocytów wzrosła do 10,2 × 109/l w 3. dobie, a poziom białka C-reaktywnego obniżył się. W 8. dobie wypisano go z oddziału intensywnej terapii. Leczenie linezolidem i klindamycyną kontynuowano przez 15 dni, a pacjent został wypisany ze szpitala w 23. dobie. Badania serologiczne i PCR były ujemne w kierunku wirusa grypy. PVL w seryjnych próbkach plwociny oznaczono ilościowo metodą enzymatycznego testu immunosorbcyjnego (1); stężenie osiągnęło wartość szczytową 3,6 mg/litr w dniu 2 i szybko spadło po rozpoczęciu leczenia antytoksyną (0,06 mg/litr w dniu 5) (ryc. 2). Konsultacje kontrolne wykazały, że mężczyzna był zdrowy, bez klinicznych objawów nawrotu płucnego. Dwa miesiące później w badaniu tomografii komputerowej potwierdzono prawie całkowitą regresję zmian w płucach.
Tomografia komputerowa potwierdziła obustronne zapalenie płuc związane z rozsianymi zmianami martwiczymi (strzałki) u pacjenta 3.
Panton-Valentine leukocidin (PVL) -dodatnie szczepy Staphylococcus aureus były związane z martwiczym zapaleniem płuc powikłanym grypą lub innymi chorobami wywołanymi przez wirusy oddechowe (2, 8, 9, 14, 15, 17). Martwicze zapalenie płuc dotyka głównie dzieci i młodych dorosłych (mediana wieku, 14 lat) i jest śmiertelne w jednej połowie do trzech czwartych przypadków (8, 9). Śmierć następuje zwykle szybko, po medianie czasu wynoszącej zaledwie 4 dni.
Ryzyko nadkażenia szczepami S. aureus wytwarzającymi PVL może być zwiększone przez grypę. Istotnie, częstość występowania udokumentowanych koinfekcji S. aureus wzrosła 5-krotnie w Stanach Zjednoczonych w sezonach grypowych 2004-2007 w porównaniu do częstości występowania w okresach międzyepidemicznych (5). Kallen i wsp. zidentyfikowali 51 przypadków wspólnotowego zapalenia płuc wywołanego przez S. aureus w 19 amerykańskich stanach w sezonie grypowym 2006-2007, z czego 79% dotyczyło szczepów metycylinoopornych, a 51% było śmiertelnych (11). W badaniu Hagemana i wsp. (10) geny PVL wykryto u 85% szczepów S. aureus wywołujących zapalenie płuc w sezonie grypowym 2003-2004.
Pojawienie się leukopenii i krwioplucia u chorych na grypę z szybko rozwijającym się zespołem zapalenia płuc sugeruje martwicze zapalenie płuc i jest niezależnie związane ze złym wynikiem w analizie wieloczynnikowej (9). W poprzedniej serii 50 przypadków gronkowcowego martwiczego zapalenia płuc wskaźnik przeżycia wynosił mniej niż 10% wśród pacjentów z liczbą leukocytów poniżej 3 × 109/litr (9).
Nekrotyczne zapalenie płuc jest zarówno rzadkie, jak i szybko śmiertelne, dlatego nowe metody terapeutyczne są trudne do oceny, częściowo ze względów etycznych, co nakłada ciężar na badania eksperymentalne. PVL ulega nadekspresji w obecności β-laktamów, ale jej ekspresja może być zablokowana przez połączenie środka hamującego wydzielanie toksyny, takiego jak klindamycyna, linezolid lub rifampina, z antybiotykami bakteriobójczymi działającymi na ścianę komórkową (3, 4, 16). Ponadto, dożylna immunoglobulina (IVIg) blokuje lityczne działanie PVL na komórki wielojądrowe (PMN) in vitro (6).
Opisujemy trzy przypadki ciężkiego i szybko postępującego martwiczego zapalenia płuc wywołanego przez PVL-dodatnie szczepy S. aureus, z których jeden był oporny na metycylinę. U wszystkich trzech pacjentów minimalna liczba leukocytów wynosiła poniżej 3 × 109/l, a u dwóch wystąpiło krwioplucie. PVL oznaczono w próbkach plwociny jednego pacjenta i stwierdzono, że jej szczyt wystąpił w drugim dniu pobytu w szpitalu. Klindamycyna została dodana do trwającego schematu antybiotykoterapii 15 h po przyjęciu do szpitala w jednym przypadku, podczas gdy klindamycyna, linezolid i IVIg zostały podane 14 h po przyjęciu do szpitala w drugim przypadku i w ciągu 24 h w trzecim przypadku. Wszyscy trzej pacjenci przeżyli.
Trzy opisane tu przypadki sugerują, że szybkie podanie terapii antytoksycznej z klindamycyną/linezolidem i/lub IVIg może poprawić wynik gronkowcowego martwiczego zapalenia płuc związanego z PVL (13), nawet jeśli obecne są czynniki obciążające. Chociaż opiera się to na trzech obserwacjach z ilościowym oznaczeniem PVL w próbkach układu oddechowego tylko dla jednego przypadku, sugeruje to również, że martwicze zapalenie płuc może ewoluować poprzez kolejne fazy (ryc. 2). Faza początkowa, w której liczba leukocytów jest prawdopodobnie prawidłowa, charakteryzuje się zespołem grypopodobnym, po którym mogą wystąpić kliniczne lub radiologiczne zaburzenia płucne. Następująca ostra faza „toksyczna” odpowiada pojawieniu się nacieku płucnego, krwioplucia i leukopenii, które, przez analogię do obserwacji in vitro i na zwierzętach, mogą być konsekwencją zaostrzenia stanu zapalnego wywołanego masywnym napływem PMN i następującą po nim lizą tych komórek przez PVL (7, 12). Produkcja PVL osiągnęła szczyt w tej fazie u naszego pacjenta 3, osiągając stężenie 3,6 mg/litr w próbkach plwociny. Stężenia PVL w płynie ropnia powyżej 1 mg/litr były związane z większymi rozmiarami ropnia (1). W systemie in vitro nawet bardzo niskie stężenia PVL są w stanie wywołać leukopenię (7), a efekt bezpośredniego podawania PVL w modelu zapalenia płuc u myszy przypomina martwiczy aspekt tkanki płucnej w badaniu autopsyjnym (8, 12). U naszych trzech pacjentów ta toksyczna faza mogła być zniesiona przez szybkie podanie klindamycyny, linezolidu i/lub IVIg. Ostatnia faza jest bardziej klasyczną fazą ropną, z tworzeniem się ropni, liczbą leukocytów od 20 × 109 do 30 × 109/litr (jak u naszych trzech pacjentów) i bez wykrywalnej PVL. Dumitrescu i wsp. (3) wykazali, że leki β-laktamowe zwiększają uwalnianie PVL i że połączenie β-laktamów z klindamycyną, rifampiną lub linezolidem hamowało indukcję PVL.
Warto zauważyć, że u wszystkich trzech pacjentów nastąpiła wyraźna poprawa kliniczna pomimo utrzymywania się S. aureus w płucach. Sugeruje to, że głównym celem leczenia we wczesnych, zagrażających życiu stadiach choroby powinno być przeciwdziałanie skutkom działania toksyny, poprzez hamowanie jej produkcji lub blokowanie jej biologicznego działania, a nie uzyskanie oczyszczenia bakterii. Ponowny wzrost liczby leukocytów byłby sygnałem, że cel ten został osiągnięty. Oczywiste jest jednak, że do pełnego wyzdrowienia konieczne jest usunięcie bakterii, dlatego leczenie bakteriobójcze należy stosować zarówno jednocześnie z leczeniem antytoksynowym, jak i po zakończeniu fazy kryzysu.
W podsumowaniu, w przypadku ciężkiego środowiskowego zapalenia płuc należy natychmiast rozpocząć leczenie empiryczne, aktywne wobec głównego gatunku bakterii sprawcy (Streptococcus pneumoniae). Jeśli w tych warunkach obserwuje się szybki spadek liczby leukocytów, należy podejrzewać S. aureus wytwarzający PVL i szybko dodać antybiotyk blokujący ekspresję toksyny do trwającej antybiotykoterapii (wybrany zgodnie z lokalną sytuacją epidemiologiczną); w najcięższych przypadkach należy rozważyć zastosowanie IVIg. Klindamycyna jest aktywna wobec większości wspólnotowych izolatów MRSA z grup klonalnych USA300 (w Stanach Zjednoczonych) i ST80 (w Europie). Dalsze badania kliniczne mogą pozwolić na potwierdzenie tych zaleceń.