Salzmann Nodular Degeneration

Salzmann’s nodular degeneration SND is a slowly progressive condition in which gray-white to bluish nodules measuring 1-3 mm are seen anterior to Bowman’s layer of the cornea, usually bilaterally,,. These elevated nodules can be located near the limbus or in the mid-peripheral cornea.

Etiologia

Do tej pory nie opisano konkretnej etiologii przyczynowej. Anegdotyczne dowody sugerują, że choroba ta może wystąpić w następstwie przewlekłych zaburzeń rogówki; jednak wiele przypadków wydaje się być idiopatycznymi, pojawiającymi się u pacjentów bez historii zapalenia rogówki. Opisano również przyczyny genetyczne.

Faktory ryzyka

Dysfunkcja gruczołów rzęskowych jest najczęstszym schorzeniem współistniejącym. Wykazano, że SND współwystępuje u pacjentów z chorobami powierzchni oka w wywiadzie, w tym z flegenulozą, rogowaceniem okołomigdałkowym, śródmiąższowym zapaleniem rogówki, trachomą, szkarlatyną, odrą i innymi chorobami wirusowymi. SND może również wystąpić u pacjentów z przewlekłą suchością oczu, przewlekłym zapaleniem brzegów powiek, trichiasis, wcześniejszym urazem oka, a także pooperacyjnie (w tym po usunięciu zaćmy). SND zostało również opisane w związku z chorobą Crohna. Dodatkowe związki, które były postulowane to używanie soczewek kontaktowych i obwodowe unaczynienie rogówki.

Epidemiologia

72%-88% przypadków występuje u kobiet. SND występuje częściej u kobiet rasy kaukaskiej w 6. dekadzie życia, ale może być obserwowana zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet w każdym wieku, począwszy od okresu dojrzewania. Chorobę obserwuje się obustronnie w 58%-67% przypadków.

Patologia ogólna

Typowe objawy w barwieniu H&E obejmują nieobecną lub uszkodzoną warstwę Bowmana i ścieńczały nabłonek pokrywający guzki, w dodatku do zdezorganizowanych podnabłonkowych włókien kolagenowych (ryc. 1).

Rycina 1. Widoczny jest guzek hialinizowanego materiału powodujący uniesienie leżącego nad nim ścieńczałego nabłonka rogówki. Widoczny jest również ubytek warstwy Bowmana na obwodzie guzka (strona prawa).

Mikroskopia konfokalna in vivo ujawnia prawidłowy nabłonek w centralnej części rogówki z rzadkimi podbazalnymi włóknami nerwowymi, które wykazują zwiększoną grubość i brak rozgałęzień. Sporadycznie widoczne wokół tych włókien są odblaskowe elementy komórkowe. Włókna nerwowe w zrębie rogówki są również nieprawidłowe w tym sensie, że ich odgałęzienia są bardzo grube i kręte z wysoce refleksyjnymi segmentami i zawierają „szlaki o ziarnistym aspekcie”. Te nieprawidłowe nerwy zrębu przypominają nerwy regenerujące, które można zaobserwować po penetrującej keratoplastyce. Głęboki zrąb i elementy śródbłonka nie wydają się być zmienione. W strefie obwodowej guzków Salzmanna widoczne są komórki nabłonka podstawnego, które wydają się nieprawidłowo wydłużone. Struktury silnie odbijające światło (reprezentujące aktywowane keratocyty) są obecne zarówno w strefie obwodowej, jak i w zrębie podnabłonkowym centralnej części guzków.

Mikroskopia świetlna (ryc. 1) ujawnia gęste złogi hialinizowanych, nieregularnie ułożonych włókien kolagenowych przed fragmentaryczną, a czasami nieobecną warstwą Bowmana. Tkanka leżąca nad guzkami Salzmanna wykazuje atenuowany nabłonek zawierający tylko 1-2 warstwy nieciągłych, wydłużonych komórek podstawnych oraz 2-3 hiperchromatyczne warstwy ponad nimi. Stroma rogówki zawiera nierównomiernie rozmieszczone keratocyty i nieuporządkowane wiązki kolagenu. Keratocyty widoczne w zrębie guzkowym nie wykazują aktywności mitotycznej; przypominają raczej aktywowane fibroblasty lub miofibroblasty zrębu przedniego podczas naprawy rogówki.

Analiza morfometryczna wykazuje cienki nabłonek rogówki (2-4 fałdy) pokrywający guzki Salzmanna.

Atlas patologii Amerykańskiej Akademii Okulistyki zawiera wirtualny obraz mikroskopowy guzkowego zwyrodnienia Salzmanna.

Patofizjologia

Jedna z hipotez sugeruje, że enzymatyczne zniszczenie warstwy Bowmana powoduje migrację i proliferację keratocytów z tylnego zrębu, co skutkuje wtórnym odkładaniem się składników macierzy pozakomórkowej w obszarach guzkowych.

Guzki Salzmanna składają się z hiperkomórkowego obszaru macierzy pozakomórkowej widocznego pomiędzy cienkim nabłonkiem rogówki i fragmentaryczną lub nieobecną warstwą Bowmana. Elementy komórkowe w obrębie tych guzków barwią się wimentyną (podobnie jak fibroblasty). Komórki nabłonka podstawnego, które przeważają nad guzkami, barwią się negatywnie dla metaloproteinazy macierzy-9, ale pozytywnie dla metaloproteinazy macierzy-2 (MMP-2). MMP-2 nie ulega normalnie ekspresji w terminalnie zróżnicowanym nabłonku centralnej części rogówki. Białko to ma zdolność do rozpuszczania kolagenu typu IV, który jest głównym składnikiem błony podstawnej nabłonka rogówki. Ekspresja MMP-2 przez komórki nabłonka podstawnego leżące nad guzkami Salzmanna sugeruje, że komórki te mogą przyczyniać się do niszczenia warstwy Bowmana, co w konsekwencji prowadzi do migracji i proliferacji keratocytów oraz odkładania macierzy pozakomórkowej w obszarach guzkowych. Postawiono hipotezę, że nadekspresja MMP-2 w komórkach nabłonka podstawnego leżących nad guzkami Salzmanna zachodzi w wyniku indukcji spowodowanej uniesieniem guzka; nie jest jednak jasne, co dokładnie mogło spowodować pojawienie się guzka.

Immunohistochemiczna analiza ekspresji białek w komórkach nabłonka podstawnego sugeruje, że komórki te mają wysoką aktywność metaboliczną – cechę widoczną również w przejściowych wzmacniających komórkach nabłonka limbicznego. To odkrycie sugeruje udział komórek nabłonka w tworzeniu podnabłonkowych elementów kolagenowych widocznych w guzkach Salzmanna. To z kolei koreluje z opisanym związkiem klinicznym łączącym przewlekłe choroby powierzchni oka (dotyczące nabłonka rogówki) z rozwojem SND.

Dodatkowo, etiologia autoimmunologiczna została również zasugerowana w kontekście patogenezy SND.

Niezależnie od biochemicznych mechanizmów odpowiedzialnych za patogenezę tej choroby, SND może prowadzić do klinicznie widocznego astygmatyzmu ze względu na charakter charakterystycznego wzoru guzkowego.

Diagnostyka

Diagnostyka SND jest zwykle stawiana klinicznie. Badanie w lampie szczelinowej może wykazać szaro-białe do niebieskawych guzki na tylnej powierzchni nabłonka rogówki. Guzki te mogą czasami zabarwiać się fluoresceiną (rysunek 2). Topografia rogówki może ujawnić znaczny nieregularny astygmatyzm występujący w wyniku obecności guzków Salzmanna (ryc. 3).

Rycina 2. Fluorescein stain highlights discrete nodules within the cornea.

Rycina 3. Odwzorowanie topograficzne rogówki ujawnia znaczny nieregularny astygmatyzm u pacjenta z SND.

Histopatologia przeprowadzona na próbce chirurgicznej może ujawnić blizny zrębu, cienki nabłonek rogówki i fragmentaryczną lub nieobecną warstwę Bowmana (patrz rycina 1).

Historia i badanie fizykalne

Pacjenci ci zwykle zgłaszają się ze stopniową, bezbolesną utratą wzroku – zarówno widzenia do bliży, jak i do dali. Mogą, ale nie muszą, mieć historię przewlekłej choroby powierzchni oka, takiej jak ta opisana powyżej. Pacjenci mogą również skarżyć się na „uczucie ciała obcego” na powierzchni oka. Badanie lampą szczelinową może ujawnić białe do niebieskoszarych guzki w obrębie rogówki (rycina 4).

Rycina 4. Podwyższone niebiesko-szare zmiany widoczne są w obrębie środkowo-peryferyjnej rogówki.

Objawy

Pogorszenie ostrości wzroku, łzawienie, światłowstręt i przewlekłe uczucie ciała obcego są najczęściej obserwowanymi objawami. SND może również przebiegać bezobjawowo w około 15% przypadków.

Diagnostyka różnicowa

Blizna rogówki i astygmatyzm, zwyrodnienie sferoidalne lub otarcie rogówki mogą objawiać się podobnym pogorszeniem ostrości wzroku.

Postępowanie

Samoistne ustąpienie choroby nie zostało dotychczas odnotowane – leczenie obejmuje albo leczenie farmakologiczne albo chirurgiczne usunięcie zmian guzkowych, w zależności od obrazu klinicznego pacjenta. Leczenie chirurgiczne (jeśli jest wskazane) zwykle prowadzi do szybkiej poprawy ostrości wzroku.

Leczenie zachowawcze może obejmować leczenie potencjalnie leżącej u podłoża etiologii (jeśli jest znana).

Postępowanie medyczne, które jest skuteczne u większości pacjentów, może obejmować smarowanie oka, steroidowe krople do oczu, ciepłe okłady i właściwą higienę powiek.

Wskazaniami do leczenia chirurgicznego są dyskomfort w oku (tzn. zwykle „uczucie ciała obcego”) lub obniżona ostrość wzroku z powodu nieregularnego astygmatyzmu.

Powierzchniowa keratektomia z powodzeniem prowadzi do poprawy ostrości wzroku w 90% przypadków. Nawroty są bardzo częste (około 22% po średnim czasie obserwacji wynoszącym 61 miesięcy), jednak nawroty na tyle znaczące, aby wpłynąć na widzenie, mogą wystąpić tylko w 5-20% przypadków. Jeśli po powierzchownej keratektomii utrzymuje się istotne wizualnie przednie zamglenie zrębu, można zastosować keratektomię fototerapeutyczną jako terapię uzupełniającą.

W niektórych przypadkach, powierzchowna keratektomia może łatwo oddzielić wyniesioną tkankę guzkową od powierzchni rogówki, pozostawiając warstwę Bowmana (jeśli jest obecna) nietkniętą. Po takich zabiegach wykonuje się keratektomię fototerapeutyczną w celu uzyskania jednorodnej rogówki. Nawroty są rzadkie w takich przypadkach. Keratektomia fototerapeutyczna może być wykonywana z lub bez miejscowej mitomycyny-C; jednakże, procedura ta może wywołać zmianę krótkowzroczności.

Inne przypadki, które często są powikłane dużym unaczynieniem obwodowym, dotyczą trudnych do usunięcia guzków i pozostają z głębszymi defektami w warstwie Bowmana i powierzchownym zrębie po keratektomii powierzchownej. Takie przypadki mogą wymagać kilku zabiegów maskowania/ ablacji laserowej pooperacyjnej w celu uzyskania gładkiej powierzchni. Prawidłowo wykonana ablacja laserowa w tych przypadkach zwykle zapobiega konieczności keratoplastyki płytkowej i penetrującej. W tych przypadkach częściej dochodzi do nawrotów.

Keratoplastyka przednia płytkowa jest rzadko wymagana. Generalnie, wykonuje się ją tylko wtedy, gdy guzki Salzmanna rozciągają się do lub poza środkową stromę. Jednakże, keratoplastyka nie musi być idealnym lekarstwem na tę chorobę. Badanie przeprowadzone w 1990 r. przez Severina i Kirchoffa wykazało, że nie tylko można zaobserwować późną odpowiedź immunologiczną nabłonka w ciągu 18 miesięcy od zabiegu keratoplastyki, ale również po zabiegu mogą pojawić się dowody na niepełną reepitelizację i rozwój powierzchownych mętnych zmętnień w ciągu 2.5-9 lat.

Powikłania

Podnabłonkowe guzki, które charakteryzują tę chorobę, mogą drażnić powierzchnię oka, powodując wtórne nawracające nadżerki rogówki, światłowstręt, skurcz błon śluzowych i łzawienie. Same guzki mogą również tworzyć stosunkowo stromą rogówkę środkowo-peryferyjną i bardziej płaską rogówkę centralną, co skutkuje hiperopowymi zmianami w polu widzenia. Wykazano, że SND powoduje bardziej znaczący astygmatyzm u pacjentów, u których choroba dotyczy wielu kwadrantów rogówki; w konsekwencji pacjenci ci częściej wymagają leczenia chirurgicznego. Peryferyjne unaczynienie rogówki może również wystąpić u 7% do 31% pacjentów, jednakże powikłanie to może być raczej wynikiem pierwotnej patologii powodującej SND niż być spowodowane samym SND. Jest to potencjalnie ważne powikłanie, ponieważ jest ono częściej związane z guzkami trudniejszymi do usunięcia.

1. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Roszkowska AM, Aragona P,Spinella R, Pisani A, Puzzolo D, Micali A. Morphologic and Confocal Investigation on Salzmann Nodular Degenerationof the Cornea. 2011;52(8):5910-5919.
2. Salzmann M. Uebereine Abart der knoetchen foermigen Hornhaut dystrophie. Zeitschriftfuer Augenheilk unde 1925;57:92-99.
3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 Hamada S, Darrad K, McDonnell P. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration: Clinical Findings, Risk Factors, Prognosis and the Role of Previous Contact Lens Wear. Contact lens and Anterior Eye. 2011 Aug;34(4):173-8.
4. 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 Eberwein P, Hiss S, Auw-Haedrich C, Sundmacher R, Hauer K, Boehringer D, Meier P, Reinhard T. Epithelial Marker Expression in Salzmann Nodular Degeneration Shows Characteristics of LimbalTransient Amplifying Cells and Alludes to an Involvement of the Epithelium in its Pathogenesis. ActaOphthalmologica. 2010 88:e184-e189.
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 Das S, Link B, Seitz B. Department of Ophthalmology, University of Erlangen-Nurnberg, Erlangen, Germany; and ECOS Eye Hospital Berhampur, Orissa, India. Salzmann’s Nodular Degeneration of the Cornea: A Review and Case Series. Cornea. 2005;24(7):772-777.
6. 6.0 6.1 6.2 Yoon KC, Park YG. Recurrent Salzmann’s Nodular Degeneration. Jpn J Ophthalmol.2003;47(4):401-4.
7. 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Graue-Hernández EO, Mannis MJ, Eliasieh K, Greasby TA, Beckett LA, Bradley JC, Schwab IR. Salzmann Nodular Degeneration. Cornea. 2010;29(3):283-9.
8. Lange AP, Bahar I, Sansanayudh W, Kaisermann I, Slomovic AR. Salzmann Nodules-a Possible New Ocular Manifestation of Crohn’s Disease: a case report. Cornea. 2009;28(1):85-6.
9. 9.00 9.01 9.02 9.03 9.04 9.05 9.06 9.07 9.08 9.09 9.10 9.11 Carroll JN, Maltry AC, Kitzmann AS. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration: 62-year-old woman presents with 3 years of progressive decrease in vision. EyeRounds.org. September 9, 2013; dostępne na stronie http://EyeRounds.org/cases/180-salzmann-nodular-corneal-degeneration.htm. Dostęp .
10. 10.0 10.1 Severin M, Kirchhof B. Recurrent Salzmann’s Nodular Degeneration. Graefes Arch ClinExpOphthalmol. 1990;228(2):101-4.
11. Müller LJ, Pels L, Vrensen GF. Ultrastructural Organization of Human Corneal Nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37:476-488.
12. 12.0 12.1 12.2 Meltendorf C, Bühren J, Bug R, Ohrloff C, Kohnen T. Correlation Between Clinical in Vivo Confocal Microscopic and Ex Vivo Histopathologic Findings of Salzmann Nodular Degeneration. Cornea. 2006;25(6):734-8.
13. Atlas patologii oka. American Academy of Ophthalmology Web site. https://www.aao.org/resident-course/pathology-atlas. Opublikowano 2016. Accessed January 4, 2017.
14. 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 Stone D, Astley R, Shaver R, Chodosh J. Histopathology of Salzmann Nodular Corneal Degeneration. Cornea. 2008;27(2):148-51.
15. 15.0 15.1 Khaireddin R, Katz T, Baile R, Richard G, Linke SJ. Superficial Keratectomy, PTK, and Mitomycin C as a Combined Treatment Option for Salzmann’s Nodular Degeneration: A Follow-up of Eight Eyes. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2011;249(8):1211-15.
16. Farjo AA, Halperin GI, Syed N, Sutphin JE, Wagoner MD. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration Clinical Characteristics and Surgical Outcomes. Cornea. 2006;25(1):11-5.

.