Odmiany genetyczne enzymów metabolizujących leki dramatycznie wpływają na farmakokinetykę leków i mogą powodować istotne klinicznie różnice w ich skuteczności lub toksyczności. Enzymy cytochromu P450 (CYP), takie jak CYP2D6, są zaangażowane w metabolizm leków przeciwdepresyjnych, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które często są lekami pierwszego wyboru u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi (MDD).1,2 CYP2D6 jest wysoce polimorficznym genem z 75 wariantami allelicznymi (CYP2D6*1 do *75) i >30 dodatkowymi podwariantami.3 Warianty te są związane z fenotypami, w których aktywność CYP2D6 jest zwiększona, zmniejszona lub utracona, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych leków, zmniejszać skuteczność i prawdopodobnie wpływać na ryzyko samobójstwa u pacjenta.
W niniejszym artykule dokonano przeglądu farmakogenetyki CYP2D6 i omówiono możliwy związek między genotypem CYP2D6 a zdarzeniami samobójczymi podczas leczenia przeciwdepresyjnego MDD.
CYP2D6: wiele wariantów
Egzymy CYP450 to grupa 57 białek, z których każde jest kodowane przez inny gen. Pięć podrodzin w rodzinie CYP450 metabolizuje większość leków: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 i CYP2D6.4
Badacze odkryli CYP2D6 w badaniach nad lekami niepsychotropowymi (Ramka).5-9 CYP2D6 ulega szerokiej ekspresji w wielu tkankach, z dominującą ekspresją w wątrobie. Chociaż CYP2D6 stanowi 2% całkowitej zawartości enzymów wątrobowych CYP450, pośredniczy on w metabolizmie 25% do 30% leków powszechnie stosowanych klinicznie i ma duży wpływ na biotransformację SSRI (Tabela).10
Box
Pod koniec lat 70. ubiegłego wieku 2 grupy badaczy zauważyły nieoczekiwane poważne działania niepożądane w badaniach nad gruzełkowatością gruzełkowatą,5 sympatykolitycznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, oraz sparteiną,6 lekiem z grupy alkaloidów o działaniu antyarytmicznym i oksytocynowym. Zaobserwowali oni, że 5% do 10% pacjentów nie jest w stanie skutecznie metabolizować debryzochiny i sparteiny, a następnie określili polimorfizm genetyczny odpowiedzialny za te różnice metaboliczne. Zaobserwowano również, że metabolizm leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych i beta-blokerów również był u tych pacjentów zaburzony.
Późniejsze badania wykazały, że enzymem odpowiedzialnym za metabolizm debryzochiny był enzym cytochromu P450 (CYP), który obecnie określany jest jako CYP2D6.7 Oprócz dowodów biochemicznych, kolokalizacja niedoboru oksydacji sparteiny i locus CYP2D6 na chromosomie 22q13.1 potwierdziła CYP2D6 jako gen docelowy polimorfizmu debrisochina/sparteina.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Reference 10 |
|
Zidentyfikowano około 100 polimorficznych alleli (wariantów) CYP2D6.3 Allelele te są aktywne, co skutkuje prawidłową aktywnością enzymu CYP2D6, lub nieaktywne, co prowadzi do zmniejszenia aktywności enzymu. Genotypowanie najczęstszych alleli CYP2D6 w etnicznie zdefiniowanych populacjach pozwala z dużą dokładnością przewidzieć słabych metabolizerów (PM), pośrednich metabolizerów (IM), ekstensywnych metabolizerów (EM) i ultraszybkich metabolizerów (UM).11 PM są heterozygotami złożonymi dla alleli inaktywujących lub homozygotami dla wariantu inaktywującego. IM posiadają jeden funkcjonalny allel i jeden niefunkcjonalny allel, ale mogą wykazywać różne poziomy aktywności enzymu. EM posiadają 2 funkcjonalne kopie genu, a UM posiadają >2 funkcjonalne geny z duplikacji genu, co skutkuje ultraszybkim metabolizmem.
Samobójstwa a status CYP2D6
Wydaje się, że powszechne stosowanie leków przeciwdepresyjnych doprowadziło do znacznego spadku liczby samobójstw w wielu krajach.12 Na podstawie badania śmiertelności z powodu samobójstw w 27 krajach w latach 1980-2000 Ludwig i Marcotte12 stwierdzili, że szybszy wzrost sprzedaży SSRI per capita był związany z większymi spadkami wskaźników samobójstw. Wyniki te nie były zaburzone przez inne czynniki ryzyka samobójstw, takie jak bezrobocie, płeć, wiek czy wskaźnik rozwodów.12 Kraje takie jak Niemcy, Austria, Estonia, Szwajcaria, Szwecja, Dania, Węgry i Słowenia – które 20 lat temu miały najwyższy wskaźnik samobójstw na świecie (od 20 do 46 na 100 000 rocznie) – odnotowały imponujące spadki wskaźników samobójstw (od 24% do 57% w ciągu ostatnich 2 dekad) przy jednoczesnym znacznym (od 6 do 8-krotnym) wzroście liczby przepisywanych SSRI w tym samym okresie.13-15 Z drugiej strony, w kilku krajach, takich jak Portugalia i Hiszpania, doszło do dramatycznego wzrostu (odpowiednio o 58% i 86%) wskaźnika samobójstw przy podobnym wzroście liczby przepisywanych SSRI w tym samym 20-letnim okresie.16
Przegląd rozkładu genotypu CYP2D6 w poszczególnych krajach wskazuje na południowy/północny gradient duplikacji genu CYP2D6, które wskazują na status UM.16 Odsetek UM wzrasta prawie 2-krotnie w krajach Europy Południowej (8,4% i 7% do 10% odpowiednio dla Portugalii i Hiszpanii) w porównaniu z krajami Europy Północnej (1% do 2% i 3,6% odpowiednio dla Szwecji i Niemiec); ta tendencja południowa/północna rozciąga się na Afrykę.17 Częstość występowania UMs CYP2D6 jest niższa w krajach północnych, gdzie wydaje się, że zwiększone stosowanie leków przeciwdepresyjnych obniżyło wskaźniki samobójstw, a wyższa w krajach południowych, gdzie wskaźniki samobójstw wzrosły pomimo większego stosowania leków przeciwdepresyjnych.