Solidny pseudopapilarny nowotwór trzustki: Clinicopathologic Feature, Risk Factors of Malignancy, and Survival Analysis of 53 Cases from a Single Center

Abstract

Introduction. Lity nowotwór pseudopapilarny (SPN) trzustki jest rzadkim nowotworem o niskim potencjale złośliwości. Celem pracy była ocena cech kliniczno-patologicznych, czynników predykcyjnych złośliwości i przeżycia na podstawie doświadczeń jednego ośrodka. Metody. Retrospektywnej analizie poddano 53 kolejnych pacjentów, u których wykonano zabieg operacyjny z powodu patologicznie definitywnego SPN. Wyniki. W sumie 53 przypadki obejmowały 7 mężczyzn i 46 kobiet z medianą wieku 35,4 lat (14-67). Najczęstszymi objawami klinicznymi były ból i masa brzucha. Obraz radiologiczny był zgodny z lito-torbielowatym wzorem w 18 przypadkach, litym wzorem w 25 przypadkach i torbielowatym wzorem w 10 przypadkach. Dominującą lokalizacją guza był trzon i ogon trzustki. Średnia wielkość guzów wynosiła 6,4 cm. Agresywna resekcja en bloc połączona z oszczędzaniem narządów powinna być wskazana, gdy tylko jest to możliwe. Dostępne były dane dotyczące 48 pacjentów z medianą czasu obserwacji wynoszącą 48 miesięcy. 5-letnie przeżycie specyficzne dla choroby wyniosło 95,7%. Niekompletna kapsuła była nie tylko czynnikiem predykcyjnym złośliwości, ale również istotnym czynnikiem prognostycznym przeżycia specyficznego dla choroby. Wnioski. Niepełna torebka może sugerować złośliwość SPN i być wskaźnikiem prognostycznym przeżycia specyficznego dla choroby. Zalecamy chirurgom rozważenie bardziej radykalnej resekcji przy niekompletnej torebce guza.

1. Wstęp

Solid pseudopapillary neoplasm (SPN) jest rzadkim nowotworem trzustki dotykającym głównie młode kobiety, o niskim potencjale złośliwości i został po raz pierwszy opisany przez Frantza w 1959 roku. Zwykle ma korzystne rokowanie, u nieco ponad 95% pacjentów po resekcji chirurgicznej nie stwierdza się choroby, a śmiertelność wynosi mniej niż 2%. Celem tego badania była ocena cech kliniczno-patologicznych, czynników predykcyjnych złośliwości i przeżycia na podstawie 13-letniego doświadczenia jednego ośrodka.

2. Materiały i metody

W okresie od stycznia 2004 do stycznia 2017 roku, 53 kolejnych pacjentów z ostateczną diagnozą patologiczną SPN na Oddziale Chirurgii Ogólnej, Pierwszego Szpitala Chińskiego Uniwersytetu Medycznego, zostało retrospektywnie przejrzanych. Dane demograficzne pacjentów, prezentacja kliniczna, szczegóły radiologiczne, dane chirurgiczne, cechy patologiczne, długoterminowe przeżycie i inne istotne dane zostały wyodrębnione z dokumentacji szpitalnej i ocenione. Do obserwacji wykorzystano dokumentację ambulatoryjną połączoną z wywiadami telefonicznymi. Kryteria SPN były zdefiniowane jako złośliwe, jeśli wykazywał inwazję pozatrzustkową, przerzuty odległe, inwazję miąższu trzustki, naciekanie tkanki tłuszczowej okołotrzustkowej, zajęcie węzłów chłonnych, inwazję torebki lub inwazję okołonaczyniową lub naczyniową. Stan pacjenta określano na podstawie czasu ostatniej obserwacji w następujący sposób: bez objawów choroby, żywy z chorobą, zmarły z powodu choroby, śmiertelność chirurgiczna, zmarły z innych przyczyn. Czas przeżycia został zdefiniowany jako rozpoczynający się od daty pierwszej operacji do końca obserwacji z powodu śmierci lub końca zbierania danych. Tylko „śmierć z powodu choroby” była uważana za zdarzenie w analizie przeżycia specyficznego dla choroby. Statystyki opisowe były przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe lub jako mediana (zakres) lub jako proporcja. Porównywano charakterystykę 2 grup pacjentów (z łagodnymi i złośliwymi SPN). Analizę jednoczynnikową przeprowadzono za pomocą testu dla zmiennych kategorycznych i testu Studenta dla zmiennych ciągłych. Do oceny przeżycia zastosowano metodę Kaplana-Meiera. Do analizy różnic w przeżywalności pacjentów użyto testu log-rank. wartość mniejsza niż 0,05 uznawana była za istotną. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16.0 for Windows (Chicago, Illinois).

3. Wyniki

3.1. Informacje ogólne

W sumie 53 przypadki obejmowały 7 przypadków mężczyzn i 46 przypadków kobiet, a stosunek mężczyzn do kobiet wynosił 1 : 6,6. Tymczasem najmłodszy to 14-latek, a najstarszy to 67-latek, a średnia wieku wynosiła lat. Średni wskaźnik BMI wynosił (18,6 do 28,5). 8 pacjentów było zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i 2 pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

3.2. Objawy kliniczne

Prezentacją kliniczną był ból w górnej części brzucha w 20 przypadkach (37,7%), rozdęcie brzucha w 9 przypadkach (20,0%), masa brzuszna w 16 przypadkach (30,2%), przypadkowe wykrycie w 21 przypadkach (39,6%), nudności i wymioty w 6 przypadkach (11,3%), ból pleców w 3 przypadkach (5,7%) i krwiomocz w 1 przypadku (1,9%). U nikogo nie stwierdzono żółtaczki obturacyjnej. Objawy były niespecyficzne, często stwierdzano współistnienie dwóch lub więcej objawów.

3.3. Badanie przedoperacyjne

Poziom markerów nowotworowych, w tym AFP, CEA, CA199, CA125 i CA242, był nieznacznie podwyższony u 6 pacjentów, ale u żadnego z nich nie rozpoznano złośliwego SPN. Ponadto, zgodnie z przypadkami z naszego szpitala, większość przedoperacyjnych badań laboratoryjnych mieściła się w granicach normy.

Trzy najczęstsze formy obrazowania jamy brzusznej to tomografia komputerowa, ultrasonografia i rezonans magnetyczny, które dotyczyły odpowiednio 50 pacjentów (94,3%), 48 pacjentów (90,6%) i 10 pacjentów (18,9%). W obrazie radiologicznym SPN typowa jest dobrze zamknięta, heterogenna (lita i torbielowata) masa, której składowa lita była wzmocniona w fazie tętniczej i żylnej, ale mniejsza niż prawidłowa tkanka trzustki. Obraz radiologiczny był zgodny z obrazem lito-torbielowatym w 18 przypadkach, litym w 25 przypadkach i torbielowatym w 10 przypadkach. Zwapnienia w guzie i poszerzenie głównego przewodu trzustkowego odnotowano u 15 pacjentów i 3 pacjentów. W 45 przypadkach guz był całkowicie zamknięty, a w 8 niekompletnie zamknięty w obrazie radiologicznym. 7 przypadków niepełnej kapsuły było złośliwych. Przedoperacyjną biopsję przezskórną i endoskopową aspirację ultrasonograficzną (EUS-FNA) wykonano w 2 przypadkach i 3 przypadkach. Wśród tych przypadków 3 przypadki zostały rozpoznane jako SPN, 1 przypadek został rozpoznany jako wątpliwa tkanka nowotworowa trzustki, a kolejny 1 przypadek został błędnie zdiagnozowany jako guz komórek wysepek trzustki.

15 przypadków (28,3%) było rozmieszczonych na głowie trzustki, 32 przypadki (60.4%) były zlokalizowane na trzonie i ogonie trzustki, 5 przypadków (9,4%) było zlokalizowanych na szyi trzustki, a 1 przypadek (1,8%) był zlokalizowany poza trzustką (w miejscu otoczonym przez lewą nerkę, śledzionę i ogon trzustki). Średnia wielkość guzów wynosiła cm (2-14 cm).

3.4. Chirurgia

Wszystkie 52 przypadki poddano resekcji. 6 przypadków poddano pankreatoduodenektomii, 3 przypadki poddano pankreatoduodenektomii zachowującej odźwiernik, 3 przypadki poddano resekcji głowy trzustki zachowującej dwunastnicę, 2 przypadki poddano pankreatektomii środkowej, 15 przypadków poddano pankreatektomii dystalnej z zachowaniem śledziony, 13 przypadków poddano pankreatektomii dystalnej ze splenektomią, 10 przypadków poddano enukleacji. W 1 przypadku zajęcia żołądka, w innym przypadku zajęcia nerek i w 2 przypadkach zajęcia okrężnicy poprzecznej wykonaliśmy resekcję guza oraz subtotalną gastrektomię, nefrektomię i kolektomię. Jeden przypadek był operowany paliatywnie (). Radykalna resekcja była niemożliwa, ponieważ masywne zajęcie żyły krezkowej górnej uniemożliwiło redukcję masy i rekonstrukcję przeszczepu. Całkowity czas operacji wynosił godzin (1-8,5 godziny). Transfuzję krwi wykonano u 3 chorych w objętości odpowiednio 2, 2 i 4 jednostek. U żadnego chorego nie zastosowano pooperacyjnej terapii adjuwantowej.

Śmiertelność operacyjna nie wystąpiła. Postsurgical complications occurred in 14 patients. The most common complication was pancreatic fistula (9 cases), followed by intra-abdominal abscess (4 cases) and gastric fistula (1 case). These complications were all resolved by conservative therapy. Statistics all above was listed in Table 1.

3.5. Pathological and Immunohistochemical Characteristics

The typical gross appearance of SPN is well capsulated and demarcated from the pancreas, with a mixture of solid, cystic component in various proportions.

Microscopically, tumor cells arranged around fibrovascular stalk forming pseudopapillary pattern, focal areas of hemorrhage, and necrosis could usually be found. Immunohistochemical staining showed that alpha 1-antichymotrypsin (AACT), Vinmentin, alpha 1-Antitrypsin (AAT), Neuron-Specific Enolase (NSE), Progesterone Receptor (PR), Synaptophysin, and so forth appear to have positive expression mostly and the positive rates for them were 95.7% (45/47), 88.1% (37/42), 82.5% (33/40), 70% (28/40), 63.9% (23/36), and 55.3% (21/38), respectively, as is shown in Table 2. Immunohistochemical staining of Ki-67 was detected in 8 patients, 5 cases were expressed positive, and 4 cases of the noted 5 patients were confirmed to be malignant; Ki-67 immunoreactivity of 4 malignant cases was less than 1%.

3.6. Characteristics of Malignant SPN

53 cases were pathologically confirmed as SPN, 10 cases (18.9%) were diagnosed as malignant, as follows: vascular infiltration was identified in 1 patient, pancreatic parenchymal invasion concurrent with peripancreatic fat tissue infiltration was in 4 cases, adjacent organ invasion was in 4 cases, and perineural invasion was in 1 case. One case of pancreatic parenchyma invasion suffered from recurrence and underwent a second operation after 8 years of the first resection. None had lymph node metastasis. No tumors presented severe nuclear atypia or a high mitotic rate. Table 3 compared and summarized the characteristics between patients with benign and malignant tumor.

3.7. Predictive Factors of Malignancy

There is no statistical difference in the age, sex, symptom, serum tumor marker, tumor size, tumor location, calcification, and component of tumor. However, we found that incomplete capsule is significantly more in the malignant group (). The typical CT image in our cases series including complete and incomplete capsule was in Figures 1(a) and 1(b).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) The SPN locating at the tail of pancreas with complete capsule was confirmed to be benign. (b) The SPN locating at the tail of pancreas with incomplete capsule was confirmed to be malignant in the infiltrative growth pattern. Splenic vessels were invaded by the tumor. Masa w prawym płacie wątroby została potwierdzona jako naczyniak wątrobowy.

3.8. Wyniki obserwacji

Dane dotyczące obserwacji zbierano za pomocą wywiadu telefonicznego lub ambulatoryjnego. Informacje dotyczące obserwacji były dostępne dla 48 pacjentów z medianą czasu obserwacji wynoszącą 48 miesięcy (3-123 miesięcy). 45 pacjentów żyło podczas ostatniej obserwacji, a 43 pacjentów było bez dowodów choroby, w tym 3 pacjentów po resekcji sąsiednich narządów. Dwóch pacjentów żyło z chorobą. U jednego chorego doszło do nawrotu choroby, u tego chorego, u którego wykonano enukleację, po 8 latach nastąpił nawrót nowotworu i konieczna była druga operacja. Drugi chory, u którego wykonano operację paliatywną, przeżył 65 miesięcy. Przeżycie wolne od choroby wyniosło 91,7%. Trzech pacjentów zmarło: 2 z powodu SPN i 1 w wyniku wypadku komunikacyjnego. Pięciu pacjentów nie było obserwowanych. 3-, 5- i 10-letnie przeżycie specyficzne dla choroby wynosiło 100%, 95,7% i 95,7%. W analizie jednoczynnikowej, niekompletna kapsułka () była znaczącym czynnikiem predykcyjnym przeżycia specyficznego dla choroby (Figura 2), ale nie wiek, płeć, objaw, marker guza w surowicy, rozmiar guza, lokalizacja guza, zwapnienie i składnik guza.

Rycina 2

Kumulacyjna krzywa przeżycia Kaplana-Meiera związana z kapsułką u pacjentów z SPN.

4. Dyskusja

SPN często występuje u młodych kobiet. Law i wsp. dokonali systematycznego przeglądu literatury anglojęzycznej, który wykazał, że kobiece przypadki SPN zajmowały 87,8% w łącznej liczbie 2408 pacjentów; średnia wieku wynosiła lat. W naszym badaniu kobiety stanowiły 86,8% z ogólnej liczby 53 przypadków; natomiast średni wiek 53 przypadków wynosił lat. Mimo że kobiety z SPN przeważały liczebnie nad mężczyznami, nie zaobserwowano specyficznych dla płci trendów w ekspresji białka receptora hormonów płciowych ani w charakterystyce kliniczno-patologicznej. Machado i wsp. przeanalizowali retrospektywnie 34 przypadki, w tym 7 pacjentów płci męskiej i stwierdzili, że pacjenci płci męskiej z bardziej agresywnym zachowaniem mieli odmienne wzorce początku i agresywności w porównaniu z pacjentkami płci żeńskiej. W naszym badaniu nie stwierdzono natomiast korelacji pomiędzy stopniem złośliwości a wiekiem, płcią czy BMI. Średnia BMI dla 53 przypadków wynosiła (18,6 do 28,5), więc nie było związku między otyłością a SPN. 8 pacjentów było zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i 2 wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Niektóre badania donoszą, że 62,5% pacjentów z SPN było zakażonych HBV, co może korelować z patogenezą SPN, ale nasze badanie nie wykazało tego związku.

Prezentacja SPN jest zwykle niespecyficzna. Podobnie jak w niektórych badaniach, nasze dane wykazały, że ból brzucha występował u 37,7% pacjentów, a masa brzuszna była widoczna u 30,2% pacjentów. Wielu pacjentów (39.6%) nie miało żadnych objawów, a guz został przypadkowo wykryty przez obrazowanie lub badanie lekarskie. U większości pacjentów wielkość guza była duża, o średniej średnicy cm; niektórzy pacjenci prezentowali objawy ucisku guza na przewód pokarmowy, takie jak nudności i wymioty. Nie stwierdzono jednak korelacji między objawami a wielkością guza (). Należy zauważyć, że nawet jeśli guz był zlokalizowany w głowie trzustki, w żadnym przypadku nie doszło do żółtaczki obturacyjnej z powodu egzofitycznego sposobu wzrostu guza, co było zgodne z niektórymi badaniami .

W obrazie radiologicznym SPN typowo reprezentował szeroki zakres wyglądu od litego do torbielowatego, dobrze kapsułkowaną masę, z komponentem litym i torbielowatym. W naszym badaniu, dotyczącym komponentu litego, średnia wartość Hu dla zwykłej tomografii komputerowej, fazy tętniczej i fazy żylnej wynosiła 37,8 Hu, 58,1 Hu i 63,4 Hu. Wartość Hu między fazą zwykłą a fazą tętniczą/żylną była statystycznie istotna (); natomiast wartość Hu między fazą tętniczą a żylną nie była (). Zwapnienia mogą być obecne w niektórych przypadkach, podczas gdy poszerzenie przewodu trzustkowego jest rzadkie. Obrazowanie MR pokazujące krwotok śródmiąższowy i kapsułę SPN jest lepsze niż CT . Jednak dane z MRI w naszym badaniu były skąpe. Nie było korelacji między złośliwością a składnikiem guza i zwapnieniami w naszym badaniu, spójne z; jednak Hwang i wsp. uznali, że proporcja litego składnika była związana ze złośliwością. Przedoperacyjne biopsje przezskórne i endoskopowa aspiracja ultrasonograficzna (EUS-FNA) mogą ustalić dokładną diagnozę przedoperacyjną. Niektóre badania potwierdziły, że EUS-FNA jest wiarygodnym narzędziem, które znacząco zwiększa dokładność diagnostyczną poprzez charakterystykę cech cytomorfologicznych. Jednakże, procedura ta może powodować rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. W naszej serii w 5 przypadkach nie wystąpiły żadne powikłania. W 10 przypadkach rozpoznano złośliwość, a w 7 z nich kapsułkę niekompletną. Niekompletna kapsułka definiowała kapsułkę, która nie otaczała całego obwodu guza w morfologii radiologicznej. W 7 guzach z niepełną kapsułą były 2 przypadki egzofitycznego wzoru wzrostu i 5 przypadków wzoru wzrostu naciekającego. Większość łagodnych przypadków lub przypadków z kompletną torebką wykazywała wzorzec egzofityczny. Naciekający wzór wzrostu może powodować przerwanie ciągłości torebki i wskazywać na złośliwy charakter. Morfologia kapsuły była istotna pomiędzy dwiema grupami (), co jest zgodne z niektórymi badaniami. W badaniach laboratoryjnych parametry mieściły się w granicach normy, a więc oznaczanie parametrów laboratoryjnych i markerów nowotworowych nie jest pomocne.

W naszym badaniu dominującą lokalizacją nowotworu jest trzon i ogon trzustki, a następnie głowa i szyja. Na uwagę zasługuje jeden przypadek w lokalizacji pozatrzustkowej, zlokalizowany w miejscu otoczonym przez lewą nerkę, śledzionę i ogon trzustki. Ten nowotwór złośliwy zajmował lewą nerkę, powodował ból pleców i krwiomocz, a ostatecznie został wycięty z guzem i nerką. Najczęstszymi miejscami pozatrzustkowymi były mezokolon i jajnik, czasem nawet jądro. W celu uniknięcia błędnego rozpoznania należy uważnie poszukiwać ektopowego nowotworu trzustki.

Preferowanym sposobem leczenia SPN jest zabieg operacyjny. Styl operacji zależy od wielkości guza, jego lokalizacji i śródoperacyjnego badania zamrożonych wycinków. Ze względu na niską złośliwość guza, operacje oszczędzające narządy powinny być wykonywane zawsze, gdy jest to możliwe. W 3 przypadkach pankreatoduodenektomii z zachowaniem odźwiernika w śródoperacyjnym badaniu mrożonych wycinków stwierdzono, że guz zaatakował miąższ trzustki lub dwunastnicę, dlatego wskazana była pankreatoduodenektomia z zachowaniem odźwiernika. W 3 przypadkach resekcji głowy trzustki z zachowaniem dwunastnicy guzy były zlokalizowane w głowie miąższu trzustki, a enukleacja była niemożliwa z powodu uszkodzenia głównego przewodu trzustkowego lub naczynia krezkowego górnego. W przypadku guza na szyi trzustki w 2 przypadkach wykonano pankreatektomię centralną. W przypadku guza trzonu i ogona trzustki wykonano resekcję dystalnego odcinka trzustki z splenektomią w 13 przypadkach i z zachowaniem śledziony w 15 przypadkach. W przypadku ektogennego rozrostu guza i całkowitej amikuli, z dala od przewodu trzustkowego i ważnych trzustkowych naczyń krwionośnych, w 10 przypadkach wykonano enukleację. W jednym przypadku przeprowadzono operację paliatywną () z powodu masywnego zajęcia żyły krezkowej górnej. Jednak inwazja na żyłę wrotną lub tętnicę krezkową górną nie powinna być przeciwwskazaniem do operacji; w niektórych badaniach przeprowadzono rekonstrukcję naczyniową za pomocą przeszczepów żylnych po resekcji en bloc i uzyskano korzystne przeżycie. Dla pacjentów, których guz nie mógł być całkowicie wycięty, chirurgia paliatywna również zapewniała dobre przeżycie. Ponadto, w jednym przypadku SPN został znaleziony poza trzustką, więc staranna eksploracja jest szczególnie ważna podczas operacji.

Odsetek nawrotów szacuje się na 10-15% pacjentów po resekcji, podczas gdy tylko 1 pacjent (1,9%) cierpiał z powodu nawrotu guza w naszym badaniu. Chory ten przeszedł drugą enukleację w 96-miesięcznym okresie wolnym od choroby w trakcie obserwacji. Nasza seria obejmowała 1 przypadek zajęcia żołądka, drugi przypadek zajęcia nerek i 2 przypadki zajęcia okrężnicy poprzecznej. Wykonaliśmy resekcję guza oraz subtotalną gastrektomię, nefrektomię i kolektomię, co pozwoliło na uzyskanie dobrego przeżycia. Agresywna resekcja en bloc powinna być zawsze próbowana, włączając w to resekcję towarzyszących przerzutów i narządów naciekających.

SPN rzadko miał zajęcie węzłów chłonnych, żaden przypadek nie miał zajęcia węzłów chłonnych w naszej serii, a rozległa dysekcja limfatyczna nie jest konieczna.

Diagnostyka SPN zależy głównie od patologii i immunohistochemii. Dodatkowo, nasze badanie wykazało, że pozytywne wskaźniki ekspresji Vinmentin, AACT, AAT, NSE, Synaptophysin i PR były wyższe w immunohistochemii. Indeks Ki-67 został zasugerowany jako potencjalny wskaźnik potencjału złośliwości i złego wyniku SPNs, ale niektóre badania uznały, że nie był on związany ze złośliwością. Niski indeks Ki-67 (≤5%) wskazuje na powolny wzrost guzów. Immunoreaktywność Ki-67 indeks proliferacyjny mniej niż 1% z 4 złośliwych przypadków w naszym badaniu miał dobre przeżycie. Niski indeks proliferacyjny Ki-67 może prognozować korzystne wyniki leczenia złośliwych SPN. Niestety, dwóch pacjentów zmarło z powodu SPN, które nie zostały wykryte przez Ki-67.

Zalecamy chirurgom rozważenie bardziej radykalnej resekcji z niekompletną torebką guza. Papavramidis i Papavramidis podsumowali dane dotyczące przeżycia 467 pacjentów i podali, że wskaźnik przeżycia 2-letniego i 5-letniego wynosił 97% i 95%. Law i wsp. podsumowali 1952 przypadki z nawrotem i zgonem z powodu SPN i wykazali, że 4,4% pacjentów doznało nawrotu; natomiast 1,5% pacjentów zmarło z powodu SPN. Podobnie jak u nich, w naszym badaniu 5-letnie przeżycie specyficzne dla choroby wyniosło 95,7%, a nawrót 1,9%. Martin i wsp. stwierdzili, że dodatni margines mikroskopowy, inwazja struktur otaczających oraz wielkość > 5 cm nie były istotnymi czynnikami prognostycznymi przeżycia.

Podsumowując, SPN jest rzadkim nowotworem trzustki, o niskim stopniu złośliwości i silnej predylekcji u kobiet. Objawy kliniczne nie są swoiste, badania obrazowe zależą od lokalizacji guza, a rozpoznanie opiera się na badaniu patomorfologicznym. Podstawową metodą leczenia jest zabieg chirurgiczny, a rokowanie jest dobre. Niekompletna torebka może sugerować złośliwy SPN i być wskaźnikiem prognostycznym przeżycia specyficznego dla choroby.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.

Podziękowania

Ta praca została wsparta przez Chinese National Science Foundation (nr 81672835) dla Ming Dong.

Wspomagana przez Chinese National Science Foundation (nr 81672835).