Stabilna dławica piersiowa: jakie leki lub ich kombinacje stosować u jakich pacjentów

Wprowadzenie

Mimo nowoczesnych technik przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), u znacznego odsetka pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (SCAD) objawy dławicy piersiowej będą nadal występować lub będą nawracać. W kilku randomizowanych badaniach i metaanalizach wykazano, że około 30% pacjentów poddanych rewaskularyzacji z powodu SCAD nadal odczuwa objawy dławicy piersiowej, niezależnie od zastosowanej procedury (PCI lub CABG). Dlatego też stosowanie leków przeciwdławicowych stanowi powszechną metodę leczenia u tych chorych. Aktualne wytyczne ESC sugerują stosowanie leków pierwszego i drugiego rzutu w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, jednak u tych pacjentów często, jeśli nie zawsze, występuje kilka współistniejących czynników ryzyka lub chorób współistniejących, które z jednej strony zmieniają podejście terapeutyczne, a z drugiej strony mogą w praktyce prowadzić do rozwoju choroby wieńcowej. W tym artykule podsumujemy dowody w zaleceniach dotyczących leczenia stabilnej dławicy piersiowej, aby zindywidualizować leczenie pacjentów w zależności od ich cech i chorób współistniejących.

Leczenie stabilnej dławicy piersiowej w szczególnych warunkach

Stabilna dławica piersiowa a poziom ciśnienia tętniczego

Obecne wytyczne ESC dotyczące leczenia stabilnej dławicy piersiowej zalecają stosowanie blokerów układu renina-angiotensyna (RAS), ponieważ mogą one korzystnie wpływać na rokowanie, a także stosowanie blokerów kanału wapniowego (CCB), beta-blokerów i długo działających azotanów w celu złagodzenia objawów. Należy jednak pamiętać, że zarówno blokery układu RAS, jak i CCB i beta-blokery są lekami o istotnym działaniu przeciwnadciśnieniowym. Są to w istocie cztery z pięciu klas leków przeciwnadciśnieniowych proponowanych w aktualnych wytycznych ESH/ESC dotyczących postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Dlatego też u chorych ze stabilną dławicą piersiową wymagających leczenia przeciwnadciśnieniowego wytyczne ESH/ESC również sugerują stosowanie tych leków, ponieważ oprócz obniżania ciśnienia tętniczego (BP) wykazują one również inne właściwości pomocnicze (w zakresie rokowania lub łagodzenia objawów).

Kwestia podawania tych leków pojawia się jednak u chorych z niskim BP. Jest prawdopodobne, że niskie wartości ciśnienia tętniczego mogą prowokować zdarzenia sercowo-naczyniowe (CV) u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, co tłumaczy się przede wszystkim zjawiskiem krzywej J (tj. zwiększoną częstością występowania zdarzeń przy znacznym obniżeniu ciśnienia tętniczego). Mimo że nie ma potwierdzonej wartości progowej ciśnienia tętniczego, poniżej której u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (stable coronary heart disease – SCHD) mogą wystąpić niekorzystne zdarzenia, jako punkt odniesienia można przyjąć wartość 120 mmHg skurczowego ciśnienia tętniczego. Ostatnio na podstawie danych uzyskanych od 22 672 pacjentów z SCAD w rejestrze CLARIFY wykazano, że pacjenci, u których skurczowe BP/rozkurczowe BP (SBP/DBP) wynosiło mniej niż 120/70 mmHg, mieli zwiększone ryzyko zdarzeń CV (skorygowane HR 1,56, 95% CI: 1,36-1,81/skorygowane HR 1,41, 95% CI: 1,24-1,61, odpowiednio). Ponadto wielokrotnie zgłaszano zwiększoną częstość występowania zawału serca w przypadku obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego do wartości poniżej 120-130 mmHg u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. W badaniu SPRINT obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości <120 mmHg wiązało się z nasileniem wielu działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenia, zaburzenia elektrolitowe i ostre uszkodzenie nerek, natomiast nie odnotowano korzyści w zakresie MI lub zdarzeń sercowych. Ostatnio zaproponowano algorytm, zgodnie z którym chorzy ze stabilną dławicą piersiową i SBP < 120 mmHg powinni powstrzymać się od stosowania leków przeciwdławicowych obniżających BP, aby uniknąć nadmiernego obniżenia BP (ryc. 1). Autorzy zaproponowali natomiast stosowanie leków, które nie wpływają (lub wpływają minimalnie) na poziom BP u pacjentów z niższym poziomem SBP (<120 mmHg).

Rycina 1. Indywidualizacja leczenia w zależności od chorób współistniejących i czynników ryzyka pacjentów.

Stabilna dławica piersiowa a poziomy tętna

Istnieją solidne dowody sugerujące, że zwiększona częstość akcji serca (HR) u pacjentów z chorobą wieńcową jest szkodliwa, ponieważ zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, prowadząc do niedokrwienia i objawów dławicowych. Aktualne wytyczne ESC zalecają stosowanie leków obniżających częstość akcji serca, takich jak beta-blokery, iwabradyna i CCB niebędące dihydropirydynami (non-DHP), w celu zmniejszenia HR. Należy jednak pamiętać, że nadmierne obniżenie HR może być nie tylko niekorzystne ze względu na objawy i skutki związane z niekompetencją chronotropową, ale może nawet zwiększać częstość występowania migotania przedsionków. Po ogłoszeniu wyników badania SIGNIFY, w którym wykazano zwiększone ryzyko zdarzeń CV i migotania przedsionków u chorych z nadmiernym obniżeniem HR, rozgorzała dyskusja na temat progu, poniżej którego nie wolno stosować środków obniżających częstość rytmu serca. Ostatnio zaproponowano wartość progową wynoszącą 60 uderzeń na minutę (z wyjątkiem iwabradyny, która zgodnie z wynikami badania SIGNIFY nie powinna być rozpoczynana przy HR niższym niż 70 uderzeń na minutę). U pacjentów z częstością akcji serca poniżej tego progu zaleca się stosowanie leków o minimalnym lub zerowym wpływie na HR (rycina 1).

Leczenie stabilnej dławicy piersiowej w określonych chorobach

Obecne wytyczne ESC dotyczące postępowania w stabilnej dławicy piersiowej sugerują stosowanie kilku leków w celu złagodzenia objawów, przyznając jednak, że żaden z tych leków nie może poprawić rokowania. Ponadto wydaje się, że leki przeciwdławicowe pierwszego i drugiego rzutu są wspierane przez ten sam poziom dowodów. Dlatego należy rozważyć ich stosowanie w szczególnych warunkach, w których pacjenci mogą skorzystać z ich działania pomocniczego poza łagodzeniem objawów.

Pacjenci ze stabilną dławicą piersiową

Około 33% pacjentów ze stabilną CAD cierpi również na cukrzycę (DM). Obecność DM prowadzi do bardziej rozległej choroby naczyniowej i poważniejszego obciążenia niedokrwiennego (zarówno dławicowego, jak i niemego). W leczeniu chorych na cukrzycę z dławicą piersiową należy preferować leki, które mają pozytywny lub przynajmniej neutralny profil metaboliczny. Ranolazine jest lekiem przeciwdławicowym o korzystnym wpływie na obniżenie poziomu HbA1c. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo stosowanie tego leku wiązało się z istotnym obniżeniem poziomu HbA1c, a odsetek osób, u których osiągnięto poziom HbA1c <7,0% był większy w ramieniu z ranolazyną w porównaniu z placebo (25,6% vs. 41,2%; p=0,0004). Stosowanie beta-blokerów u chorych na cukrzycę było przedmiotem dyskusji ze względu na częstsze występowanie u tych pacjentów nowego początku DM lub pogorszenia profilu glikemii. Wydaje się, że te niekorzystne efekty ograniczają się do większości beta-blokerów nie rozszerzających naczyń. W efekcie beta-adrenolityki rozszerzające naczynia mają korzystny profil metaboliczny, ponieważ poprawiają wrażliwość na insulinę i nie wywierają szkodliwego wpływu na profil lipidowy. Ponadto istnieją dane przemawiające za stosowaniem trimetazydyny u chorych na cukrzycę. Podawanie tego leku (20 mg t.i.d. przez dwa tygodnie) w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo spowodowało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo, jednak badanie to, jak i większość badań z trimetazydyną, miało małą liczebność próby.

Z tego względu u pacjentów z dławicą piersiową i DM w celu złagodzenia objawów należy preferować takie leki, jak ranolazyna lub beta-adrenolityki o korzystnym profilu metabolicznym, lub takie leki, jak iwabradyna, nikorandil, CCB i prawdopodobnie trimetazydyna o neutralnym profilu.

Stabilna dławica piersiowa i dysfunkcja skurczowa lewej komory

Około 70% przypadków niewydolności serca (HF) ze zmniejszoną frakcją wyrzutową jest bezpośrednio związanych z CAD, a u pacjentów z HF i stabilną dławicą piersiową preferuje się podawanie leków, które nie tylko zmniejszają liczbę napadów dławicy piersiowej, ale mogą mieć również korzystne działanie prognostyczne. Podawanie beta-blokerów u chorych nie tylko zmniejsza objawy dławicy piersiowej, ale może także opóźniać postęp HF, zmniejszając jednocześnie częstość hospitalizacji z powodu HF i poprawiając rokowanie. Co więcej, stosowanie iwabradyny u takich pacjentów jest korzystne nie tylko pod względem łagodzenia objawów, ale także zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu HF i ogólnej poprawy rokowania. W badaniu BEAUTIFUL podawanie iwabradyny u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <40% spowodowało istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego w postaci śmiertelnego i niezakończonego zgonem zawału serca o 36% (p=0,001) oraz konieczności rewaskularyzacji o 30% (p=0,016) u pacjentów z HR >70 bpm. Dlatego preferowane jest stosowanie beta-blokerów i/lub iwabradyny u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową i HF z obniżoną frakcją wyrzutową, ponieważ oprócz redukcji objawów ma to korzystny wpływ na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z drugiej strony, stosowanie hydralazyny/dinitratu izosorbidu zamiast tradycyjnej inhibicji układu renina-angiotensyna-aldosteron może być problematyczne, ponieważ to połączenie może wywoływać napady dławicy piersiowej. Podobnie, bezpieczeństwo stosowania ranolazyny u pacjentów z HF z obniżoną EF (HFrEF) jest niepewne i dlatego należy ją stosować z ostrożnością. Potencjalną rolę mogą odgrywać nitraty, łączące działanie rozszerzające naczynia i przeciwdławicowe. Wykazano również, że podawanie nikorandilu i dihydropirydyny (DHP) CCBs jest bezpieczne u pacjentów z HF i dysfunkcją skurczową lewej komory (LVSD). Niestety, brak jest istotnych danych dotyczących średniego lub zachowanego zakresu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) u pacjentów z HF (LVEF 40-49% i >50%). Dotychczas nie wykazano, aby jakiekolwiek leczenie w przekonujący sposób zmniejszało chorobowość lub śmiertelność. Dlatego u tych pacjentów możemy stosować leki przeciwdławicowe, które mają również korzystny wpływ na choroby współistniejące.

Stabilna dławica piersiowa i migotanie przedsionków

Migotanie przedsionków może nasilać objawy dławicy piersiowej, ponieważ zwiększa częstość akcji serca, a tym samym zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Dlatego też u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową i migotaniem przedsionków należy preferować leki obniżające częstość akcji serca, takie jak beta-blokery i CCB niebędące DHP. Leki te są przydatne nie tylko w ostrej kontroli HR, ale także w kontroli długoterminowej. Nie zaleca się stosowania leków obniżających HR o działaniu przeciwdławicowym, takich jak iwabradyna, ponieważ lek ten jest nieskuteczny w AF. Ponadto iwabradyna w badaniu SIGNIFY zwiększała częstość występowania migotania przedsionków w porównaniu z placebo (5,3% vs. 3,8%, p<0,001), a metaanaliza obejmująca 21 571 pacjentów, w której oceniano dane z 11 badań z iwabradyną, wykazała, że leczenie tym lekiem było związane ze zwiększonym ryzykiem względnym AF wynoszącym 1,15 (95% CI: 1,07-1,24, p=0,0027). Wydaje się, że rolazyna hamuje migotanie przedsionków i arytmie nadkomorowe w ogóle. W retrospektywnym badaniu, które objęło 393 pacjentów poddawanych CABG, ranolazyna (1500 mg przedoperacyjnie, a następnie 1000 mg dwa razy na dobę przez 10 do 14 dni) była lepsza od amiodaronu (400 mg przedoperacyjnie, a następnie 200 mg dwa razy na dobę przez 10 do 14 dni) w zapobieganiu migotaniu przedsionków po CABG (17,5% vs. 26,5%, p=0,035). Ponadto, w badaniu fazy 2, w którym oceniano działanie ranolazyny i dronedaronu pojedynczo lub w skojarzeniu u pacjentów z napadowym migotaniem przedsionków, połączenie ranolazyny w dawce 750 mg p.o. i małej dawki dronedaronu 225 mg p.o. i.d powodowało znaczące zmniejszenie liczby zdarzeń związanych z migotaniem przedsionków w porównaniu z placebo .

Możliwe połączenia leków przeciwdławicowych

Zwykle pacjenci ze stabilną dławicą piersiową potrzebują więcej niż jednego leku do tłumienia objawów dławicy piersiowej. Dlatego w większości badań różne leki przeciwdławicowe podawano jako dodatek do innych leków przeciwdławicowych. Jednak nie wszystkie leki przeciwdławicowe mogą być łączone. Łączenie iwabradyny, ranolazyny i nikorandilu nie jest zalecane ze względu na nieznany profil bezpieczeństwa. W efekcie nie ma żadnych badań dotyczących tego zagadnienia lub są one bardzo nieliczne, o małej liczebności próby. Ponadto po wynikach badania SIGNIFY przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny i innych niż DHP leków z grupy CCBs, ponieważ powodowały one istotne zmniejszenie HR. W efekcie werapamil lub diltiazem są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, a iwabradyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A4 są podatne na interakcje z iwabradyną i wpływają na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu mającym znaczenie kliniczne.

Wnioski

Pacjenci ze stabilną dławicą piersiową zwykle mają kilka chorób współistniejących. Należy zaproponować zindywidualizowane leczenie uwzględniające różne schorzenia i choroby współistniejące, ponieważ wszystkie leki przeciwdławicowe mają mniej więcej ten sam poziom skuteczności i nie ma wymiernej korzyści w zakresie przeżycia.