Thyroid Isthmus Length and Iodine Turnover as Predictors of Successful Radioactive Iodine Therapy in Patients with Graves’ Disease

Abstract

Terapia jodem radioaktywnym (RAI) jest skuteczną metodą leczenia choroby Gravesa-Basedowa. Jednak przewidywanie niepowodzeń leczenia po terapii RAI pozostaje kontrowersyjne. Celem pracy było zbadanie czynników wpływających na powodzenie terapii RAI w leczeniu nadczynności tarczycy typu Gravesa-Basedowa. Oceniono retrospektywnie czynność tarczycy, cechy ultrasonograficzne przed RAI oraz parametry kliniczne u 98 pacjentów, których obserwowano przez co najmniej 12 miesięcy po RAI (średnia dawka RAI wynosiła 11,7 ± 1,8 mCi). Niedoczynność tarczycy uzyskano u 59 pacjentów (60,2%), eutyreozę u 16 pacjentów (16,3%), a u 23 pacjentów (23,5%) utrzymała się nadczynność tarczycy. Wiek, płeć, wskaźnik masy ciała, czynność tarczycy przed zabiegiem oraz poziom immunoglobuliny stymulującej tarczycę nie miały związku z wynikami leczenia. Długość cieśni tarczycy () oraz stosunek wychwytu jodu w ciągu 2 do 24 godzin () były istotnie związane z niepowodzeniem leczenia, które zdefiniowano jako utrzymującą się nadczynność tarczycy po terapii RAI. Pacjenci z dłuższym cieśnią mieli większe ryzyko pozostania w nadczynności tarczycy, przy czym wartość progowa dla długości cieśni wynosiła 5,2 mm, z czułością 69,6% i swoistością 70,3% dla powodzenia leczenia. Pomiar długości cieśni tarczycy może być prostym i użytecznym sposobem przewidywania wyniku leczenia RAI.

1. Wprowadzenie

Choroba Gravesa-Basedowa jest autoimmunologiczną chorobą tarczycy spowodowaną wiązaniem się stymulujących przeciwciał przeciwko receptorom TSH (TRAbs) z receptorami TSH na komórkach tarczycy. Wiązanie to stymuluje przerost i hiperplazję pęcherzyków jajnikowych, powodując powiększenie tarczycy oraz zwiększoną produkcję hormonów tarczycy. Choroba Gravesa-Basedowa stanowi 60%-80% pacjentów z nadczynnością tarczycy, w zależności od czynników regionalnych, zwłaszcza spożycia jodu. Występuje ona częściej u kobiet niż u mężczyzn. Nieleczona nadczynność tarczycy może prowadzić do osteoporozy i powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak migotanie przedsionków i niewydolność serca, a ciężka nadczynność tarczycy lub burza tarczycowa wiąże się ze śmiertelnością na poziomie 20-50%. Do tej pory trzema głównymi metodami leczenia choroby Gravesa-Basedowa są leki przeciwtarczycowe, tyreoidektomia i terapia jodem radioaktywnym (RAI). Chociaż skuteczność tych trzech metod leczenia jest podobna, leki przeciwtarczycowe wiążą się z wyższym odsetkiem nawrotów choroby w porównaniu z innymi metodami leczenia.

Terapia radiologiczna jest stosowana od lat 40. ubiegłego wieku i jest najbardziej preferowaną metodą leczenia w Stanach Zjednoczonych. Jest ona również skuteczna w przypadku nawracającej choroby Gravesa-Basedowa, ale odpowiednia dawka 131I jest często oparta na treści empirycznej, a czynniki predykcyjne efektów terapeutycznych nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Niektóre badania, w których próbowano obliczyć odpowiednią dawkę 131I na podstawie wielkości tarczycy i 24-godzinnego wychwytu jodu, wykazały zwiększoną skuteczność w stosunku do stałej dawki. Jednak inne badania wykazały, że podawanie stałej dawki 131I jest skuteczne, ponieważ upraszcza procedury, zmniejsza koszty i czyni procedury bardziej efektywnymi. Ważne jest również przewidywanie sukcesu leczenia i poprawy funkcji tarczycy po terapii RAI. Chociaż niektóre czynniki, takie jak wiek, płeć, wielkość gruczołu tarczowego, stopień nadczynności tarczycy przed leczeniem i szybkość wychwytu jodu przez tarczycę zostały zasugerowane jako predyktory powodzenia leczenia RAI, nadal pozostają kontrowersyjne .

Objętość gruczołu tarczowego, o której wiadomo, że jest najważniejszym czynnikiem w określaniu dawki i przewidywaniu sukcesu leczenia, jest obliczana głównie za pomocą ultrasonografii, a metoda ta jest znana jako stosunkowo dokładna . Jednakże, ponieważ choroba Gravesa-Basedowa charakteryzuje się powiększeniem tarczycy, pomiar objętości gruczołu tarczowego za pomocą konwencjonalnej sondy może być kłopotliwy i mniej dokładny. Ponieważ długość cieśni tarczycy koreluje z objętością gruczołu tarczowego i jest łatwa do zmierzenia, może być stosowana jako wskaźnik przed leczeniem RAI. Celem pracy była analiza powiązanych wskaźników i przydatności długości cieśni tarczycy jako predyktora terapii RAI w chorobie Gravesa-Basedowa.

2. Materiały i metody

2.1. Study Populations

Pacjenci leczeni RAI z powodu choroby Gravesa-Basedowa w Severance Hospital od stycznia 2010 r. do grudnia 2013 r. byli obserwowani przez ponad 12 miesięcy, a my byliśmy w stanie retrospektywnie ocenić objętość tarczycy przed leczeniem u 98 pacjentów za pomocą ultrasonografii szyjki macicy.

Pacjenci byli leczeni dawką RAI ustaloną półilościowo na podstawie objętości gruczołu tarczowego i 24-godzinnego wskaźnika wychwytu RAI na skanach 131I. Pacjenci otrzymujący leki przeciwtarczycowe musieli je odstawić na tydzień przed rozpoczęciem terapii RAI.

Skuteczność leczenia oceniano na podstawie badań czynności tarczycy u tych pacjentów przez co najmniej dwanaście miesięcy po leczeniu. Wyniki leczenia RAI podzielono na trzy grupy: niedoczynność tarczycy, eutyreozę i nadczynność tarczycy, zgodnie z wynikami testów czynności tarczycy w dwanaście miesięcy po leczeniu. Niedoczynność lub stan eutyreozy określano jako sukces terapii RAI, natomiast utrzymującą się nadczynność tarczycy jako niepowodzenie leczenia. Analizowano związek między niepowodzeniem leczenia RAI a różnymi parametrami klinicznymi, w tym wiekiem, płcią, wzrostem, wagą, wskaźnikiem masy ciała (BMI), objętością gruczołu tarczowego i długością cieśni w obrazie ultrasonograficznym, czynnością tarczycy i poziomem autoprzeciwciał tarczycowych przed leczeniem, dawką RAI, współczynnikiem absorpcji RAI oraz stężeniem selenu i 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy. Badanie to zostało zatwierdzone przez Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134).

2.2. Badanie czynności tarczycy i przeciwciał przeciwtarczycowych

Sercowe stężenia TSH (zakres prawidłowy, 0,35-4,94 IU/mL), wolnego T4 (zakres prawidłowy, 0,70-1,48 ng/dL) i T3 (zakres prawidłowy, 0,58-1,59 ng/mL) w celu oceny czynności tarczycy mierzono za pomocą mikrocząsteczkowego chemiluminescencyjnego testu immunologicznego (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irlandia). Poziomy TRAb mierzono dwiema różnymi metodami: M22-TRAb (TRAb) mierzono za pomocą elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego TBII trzeciej generacji (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Niemcy), a Mc4-TSAb (immunoglobulina stymulująca tarczycę, TSI) mierzono za pomocą testu Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, USA). Test na obecność przeciwciał określono jako pozytywny, gdy poziom TRAb był wyższy niż 1,75 IU/L, a Mc4-TSAb był wyższy niż standardowa wartość współczynnika próbki wynosząca 140%. Stężenia przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (zakres prawidłowy, 0-130,6 IU/mL) i przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (zakres prawidłowy, 0-13,7 IU/mL) jako autoprzeciwciał tarczycowych mierzono metodą immunoenzymatyczną elektrochemiluminescencji (Roche Diagnostics, Mannheim, Niemcy).

2.3. Pomiar objętości tarczycy

Ocena ultrasonograficzna tarczycy w skali szarości była wykonywana za pomocą przetwornika liniowego o częstotliwości od 5 do 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) lub przetwornika liniowego o częstotliwości od 6 do 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokio, Japonia). Do obrazowania tarczycy pacjenci zostali poinstruowani o konieczności przyjęcia pozycji leżącej z poduszką pod ramieniem i wyprostowaną szyją.

Procedura ultrasonograficzna pomiaru objętości całkowitej została wykonana zgodnie z wcześniejszym opisem Uedy. Innymi słowy, przyjęto, że każdy płat tarczycy jest sferoidą spłaszczoną. Następnie zmierzyliśmy wysokość (D1), szerokość (D2) i głębokość (D3) każdego płata. Objętość każdego płata obliczono przy użyciu standardowego wzoru geometrycznego: objętość elipsoidy spłaszczonej = D1 × D2 × D3 × 0,523. Objętość całej tarczycy oszacowano jako sumę objętości każdego płata.

2.4. Definicja efektu leczenia

Pacjenci z niedoczynnością tarczycy mieli utrzymujące się niskie stężenie wolnej T4 i podwyższone stężenie TSH w ciągu sześciu miesięcy po leczeniu oraz byli leczeni lewotyroksyną w celu normalizacji stężenia TSH. Eutyreozę zdefiniowano jako stężenie T4 i TSH w surowicy w prawidłowym zakresie, bez substytucji lewotyroksyną w ciągu sześciu miesięcy. Nadczynność tarczycy została zdefiniowana jako wolne T4, które pozostało podwyższone i stłumione TSH lub ciągły wymóg stosowania leków przeciwtarczycowych.

2.5. Analiza statystyczna

Zmienne w każdej grupie zostały porównane w oparciu o wyniki pierwszego leczenia radioizotopowego. Zmienne ciągłe zostały przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe i przeanalizowane za pomocą jednokierunkowej ANOVA. Do porównania i analizy zmiennych kategorycznych użyto testu χ2. Wyniki oraz czynniki wpływające na te wyniki analizowano za pomocą wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej. Krzywe ROC (Receiver Operating Characteristics) wykorzystano do określenia wartości progowej długości cieśni tarczycy lub objętości tarczycy dla przewidywania powodzenia terapii radioizotopowej. Istotność statystyczną definiowano jako wartość mniejszą niż 0,05. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu SPSS w wersji 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

3. Wyniki

3.1. Clinical Characteristics of Patients and Analysis of Clinical Factors according to RAI Treatment Results

W badaniu wzięło udział 98 pacjentów (31 mężczyzn, 67 kobiet) z chorobą Gravesa-Basedowa w średnim wieku 44,1 ± 14,0 lat. Średni czas obserwacji wynosił 33,1 ± 14,0 miesięcy. Średnia objętość gruczołu tarczowego w badaniu ultrasonograficznym wynosiła 32,3 ± 21,0 cm3, a średnia długość cieśni tarczycy 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

Na podstawie wyników pierwszego leczenia RAI, pacjentów podzielono na grupę z niedoczynnością tarczycy (59 pacjentów, 60,2%), grupę z prawidłową funkcją (16 pacjentów, 16,3%) i grupę z trwałą nadczynnością tarczycy (23 pacjentów, 23,5%). Nie stwierdzono różnic w średnim wieku, proporcji płci, okresie obserwacji, wzroście, masie ciała i BMI pomiędzy trzema grupami. Średnia objętość tarczycy w grupie nadczynności wynosiła 53,5 ± 27,1 cm3 i była istotnie większa niż w grupie eutyreozy (29,2 ± 10,6 cm3) () i w grupie niedoczynności (24,7 ± 13,7 cm3) (), a średnia długość cieśni tarczycy była najdłuższa (8,0 ± 4,2 mm) w grupie nadczynności (). Średni poziom TRAb był najwyższy (20,25 ± 20,08 IU/L) w grupie z nadczynnością tarczycy, co było istotnie wyższe niż w grupie z eutyreozą (7,98 ± 7,82 IU/L) (). Wartości TSI nie różniły się jednak między trzema grupami (), nie było też istotnych różnic w zakresie innych autoprzeciwciał tarczycowych. Nie stwierdzono różnicy w podawanej dawce RAI pomiędzy trzema grupami (). W skanie 131I 2-godzinny pobór był najwyższy w grupie z nadczynnością tarczycy, następnie w grupie z niedoczynnością tarczycy, a potem w grupie z eutyreozą, a różnica ta była istotna statystycznie (). Jednak w odniesieniu do 24-godzinnej szybkości pobierania nie było istotnej różnicy między trzema grupami. Stosunek 2- do 24-godzinnego wychwytu 131I był istotnie wyższy w grupie z przetrwałą nadczynnością tarczycy () (tab. 2).

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves’ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. Threshold Values of Isthmus Length Related to Successful RAI Treatment

W celu określenia wartości progowych długości cieśni związanych z powodzeniem RAI u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa zastosowano krzywą ROC. Dla objętości tarczycy wynoszącej 35 cm3 czułość wynosiła 82,6%, a swoistość 81,1% (AUC, 0,852; ). Dla długości cieśni 5,2 mm czułość wynosiła 69,6%, a swoistość 70,3% (AUC, 0,746; ). Stwierdziliśmy, że odsetek niepowodzeń wynosił 41,7% wśród pacjentów z długością cieśni tarczycy > 5,2 mm i 13,1% u pacjentów z długością cieśni tarczycy ≤ 5,2 mm (). Ogólny odsetek powodzenia leczenia wyniósł 76,5% (ryc. 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

(b)

3.4. Factors Associated with Treatment Failure after RAI Treatment

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej została wykorzystana do identyfikacji zmiennych związanych z niepowodzeniem leczenia RAI. Długość cieśni > 5,2 mm (OR, 4,50; 95% CI, 1,18-17,24; ) oraz wskaźnik wychwytu jodu od 2 do 24 godzin powyżej 0,8 (OR, 8,10; 95% CI, 2,10-31,23; ) były istotnie związane z niepowodzeniem leczenia definiowanym jako utrzymująca się nadczynność tarczycy po terapii RAI. Nie stwierdzono istotnych różnic pod względem wieku, płci, podanej dawki 131I ani poziomu TRAb (tab. 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Używając krzywej ROC, określiliśmy wartości progowe długości cieśni związane z powodzeniem RAI u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Przeciwnie, średni poziom TRAb był wyższy w grupie z nadczynnością tarczycy w analizie jednoczynnikowej, ale nie było to istotne w analizie wieloczynnikowej.

Leczenie RAI jest stosowane w leczeniu choroby Gravesa-Basedowa od 60 lat i w tym czasie udowodniono, że jest zarówno bezpieczne, jak i skuteczne, jako leczenie podstawowe lub gdy leki przeciwtarczycowe nie są w stanie rozwiązać problemu tyreotoksykozy. W Stanach Zjednoczonych najbardziej preferowane jest leczenie za pomocą RAI, natomiast w Japonii, Korei i Europie preferowane są leki przeciwtarczycowe. Większość pacjentów przechodzi w stan eutyreozy, a objawy kliniczne ulegają poprawie w ciągu 4-8 tygodni po leczeniu RAI. Niedoczynność tarczycy może pojawić się od czwartego tygodnia, ale najczęściej występuje w ciągu 2-6 miesięcy. Utrzymywanie się nadczynności tarczycy w 6 miesiącu po leczeniu RAI zwiastuje prawdopodobną konieczność zastosowania dodatkowej dawki RAI. Dlatego identyfikacja pacjentów z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia leczenia RAI odgrywa ważną rolę w precyzyjnej obserwacji i podejmowaniu decyzji o dodatkowym leczeniu.

Usonografia tarczycy jest przydatnym narzędziem w wykrywaniu choroby Gravesa-Basedowa. Wiadomo, że im większa jest objętość tarczycy, tym większe jest prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia RAI. Jednak, aby uzyskać objętość tarczycy, należy zmierzyć jej wysokość, szerokość i głębokość, a do obliczenia objętości tarczycy trzeba użyć skomplikowanych wzorów. Co więcej, obliczenie objętości tarczycy może być trudne u pacjentów, u których tarczyca jest powiększona przez wole. Natomiast długość cieśni tarczycy jest łatwa do zmierzenia i koreluje z objętością tarczycy. Dlatego też, gdyby potwierdzono zależność pomiędzy długością cieśni a wynikiem leczenia RAI, długość cieśni tarczycy mogłaby być użytecznym parametrem klinicznym w procesie podejmowania decyzji o leczeniu RAI. W naszym badaniu, wykorzystując krzywą ROC, stwierdziliśmy, że wartość odcięcia długości cieśni zwiększająca prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia wynosi 5,2 mm. Dlatego lekarze rozważający terapię RAI u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa muszą dokładnie zmierzyć długość cieśni za pomocą ultrasonografii, aby przewidzieć wynik terapeutyczny.

Wyższy 2- do 24-godzinny stosunek wychwytu 131I w tarczycy może odzwierciedlać szybszy obrót jodu w komórkach tarczycy, skracając w ten sposób czas pozostawania terapeutycznego 131I w tarczycy, a tym samym przyczyniając się do niepowodzenia leczenia. Czas wykonywania skanu tarczycy w celu zmierzenia współczynnika wychwytu jodu różni się nieznacznie w poszczególnych badaniach. Użyliśmy 2- do 24-godzinnego stosunku wychwytu 131I jako wskaźnika do przewidywania szybkiego obrotu 131I, ponieważ wiadomo, że jest to ważny czynnik w przewidywaniu wyniku terapeutycznego. Zgodnie z wieloczynnikową regresją logistyczną, gdy współczynnik wychwytu 2- do 24-godzinnego 131I był większy niż 0,8, prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia było statystycznie istotnie wyższe niż gdy wynosił 0,8 lub mniej.

Odwrotna zależność dużej objętości tarczycy i niepowodzenia leczenia RAI została po raz pierwszy zbadana przez Gooldena i Frasera, ale według naszej najlepszej wiedzy nie było badań dotyczących zależności między leczeniem RAI a długością cieśni tarczycy. Ponieważ określenie długości cieśni jest łatwe, można oczekiwać, że będzie ono bardzo przydatne w praktyce klinicznej. Dodatkowo, jeśli będzie stosowana razem z 2- do 24-godzinnym współczynnikiem wychwytu 131I, możliwa będzie dokładniejsza selekcja pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa, u których leczenie RAI będzie bardziej skuteczne i korzystne.

Badanie to ma pewne ograniczenia, na które należy zwrócić uwagę. Po pierwsze, pacjenci biorący udział w badaniu pochodzili z ośrodka w Korei Południowej, gdzie leki przeciwtarczycowe są najczęściej stosowanym leczeniem podstawowym w chorobie Gravesa-Basedowa. W związku z tym mogło dojść do błędu selekcji, a pacjenci włączeni do badania mogli być w pewnym stopniu oporni na zwykłe leczenie lekami przeciwtarczycowymi. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia tych wyników i uogólnienia przydatności klinicznej długości cieśni tarczycy u pacjentów nie poddających się leczeniu. Po drugie, jako badanie retrospektywne, badanie to miało ograniczone możliwości kontroli wszystkich parametrów klinicznych wpływających na skuteczność leczenia RAI. Potrzebne są bardziej prospektywne, kontrolowane badania przeprowadzone na większych populacjach pacjentów w wielu ośrodkach. Po trzecie, w pomiarze objętości tarczycy i długości cieśni przy użyciu ultrasonografii mogą wystąpić drobne błędy zależne od operatora, mimo że zastosowano obiektywne kryteria.

5. Wnioski

Wyniki naszego badania są zgodne z wynikami wcześniejszych badań wskazujących, że zwiększona objętość tarczycy i wyższy wskaźnik wychwytu 131I zwiększają prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia RAI. In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.